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贾斯汀·卡萨诺瓦-戴维斯，2025 年 1 月 27 日镇......
居民不会注意到电力服务有任何变化。唯一明显的区别是，从 2025 年 4 月开始，德克萨斯州休斯顿的 Direct Energy Services 将印在 Eversource 的月度账单上的“供应商服务”下。居民和小企业主将继续收到来自 Eversource 的一张账单，并将付款发送给 Eversource 进行处理。计费、电力或客户服务不会中断。
利用树枝状纳米平台通过非侵入性鼻腔给药途径直接进入大脑：开发新型中枢神经系统药物的机会
向大脑给药有多种途径，包括脑实质内注射、脑室内注射和蛛网膜下腔注射。血脑屏障 (BBB) 阻碍了大多数药物渗透和进入中枢神经系统 (CNS)，因此许多神经系统疾病仍未得到充分治疗。在过去的几十年里，为了避免这种影响，已经开发出几种纳米载体来将药物输送到大脑。重要的是，鼻腔内 (IN) 给药可以通过鼻腔和大脑之间的解剖连接直接将药物输送到大脑，而无需穿过 BBB。在这方面，树枝状聚合物可能具有通过 IN 给药将药物输送到大脑的巨大潜力，绕过 BBB 并减少全身暴露和副作用，以治疗中枢神经系统疾病。在这篇原创简明评论中，我们重点介绍了一些关于使用树枝状聚合物通过 IN 直接输送中枢神经系统药物的倡导例子。本综述重点介绍了树枝状聚合物包覆药物（例如小分子化合物：氟哌啶醇和丹皮酚；大分子化合物：葡聚糖、胰岛素和降钙素；以及 siRNA）通过 IN 给药的几个例子。观察到了良好的效率。此外，我们将介绍 PAMAM 树枝状聚合物在 IN 给药后的体内效果，整体上没有表现出一般毒性。
芒特普莱森特村组织结构评估和未来需求分析南岸消防局
a. 非歧视声明：Mount Pleasant 村在接纳或获得其服务、项目或活动的待遇或就业方面，不会因种族、肤色、宗教、年龄、婚姻或退伍军人状况、性别、国籍、残疾或任何其他受法律保护的身份而歧视任何人。b. 提案成本：村庄不对准备或提交此项目提案所产生的任何费用负责。c. 撤回提案：提案人经提交书面申请后可以撤回提案。d. 拒绝提案：村庄保留拒绝任何或所有提案、在一个或多个申请人或公司之间划分责任、放弃手续以及选择村庄唯一判断认为最能完成所需服务范围的个人或公司的权利。
RHOA/RHOB的高表达比与基底样乳腺肿瘤的迁移和侵入性特性有关
基底样乳腺癌是最具侵略性的癌症之一，仍然没有有效的靶向治疗方法。为了鉴定新的治疗靶标，我们在八个乳腺癌细胞系上进行了mRNA-SEQ。在基础样肿瘤中过表达的基因中，我们专注于RhoA和RhoB基因，该基因编码已知在肌动蛋白细胞骨架中起作用的小GTPases，从而允许细胞迁移。QRT-PCR和Western印迹用于表达研究。通过伤口愈合和Boyden Chambers分析分析了迁移和侵入性特性。通过荧光肌动蛋白标记评估应力纤维的形成。Rho siRNA，小型抑制剂Rhosin处理和BRCA1转染以研究RHO和BRCA1蛋白的作用。我们表明，RhoA的强烈表达和RHOB的低表达与乳腺癌的基础样亚型有关。降低RhoA表达可降低基底样细胞系的迁移和侵袭能力，同时降低RHOB表达增加了这些能力。Rhosin是RhoA的抑制剂，也可以减少基底样细胞系的迁移。RHO蛋白参与了应激纤维的形成，这是迁移细胞中发现的肌动蛋白细胞骨架的构象：RhoA表达的抑制降低了这些纤维的形成。这些结果表明，Rho蛋白是基底样和BRCA1突变乳腺癌的潜在治疗靶标，因为迁移和获得间充质特性是这些具有高转移性潜力的肿瘤的关键功能途径。brca1是一种基础样肿瘤中经常失活的基因，似乎在这些肿瘤中RhoA和RhoB的差异表达中起作用，因为在BRCA1突变的基底样细胞系中BRCA1表达的恢复RhoA的表达降低了RhoA的表达和RHOB的表达，并增加了迁移能力的表达。
实时感知髓母细胞瘤细胞中的 MAPK 信号，揭示细胞逃逸机制，抵消达沙替尼在侵袭过程中对 ERK 激活的阻断
异常激活的激酶信号通路驱动髓母细胞瘤 (MB) 的侵袭和播散。大多数促肿瘤激酶信号通路都参与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 细胞外调节激酶 (ERK1/2) 通路。MB 细胞侵袭过程中 ERK1/2 的激活状态尚不清楚，其在侵袭控制中的作用尚不清楚。我们为 MB 细胞中的 MAPK ERK1/2 通路建立了一种合成激酶活化重定位传感器 (SKARS)，用于实时测量药物反应。我们使用 3D 侵袭试验和器官型小脑切片培养来测试生理相关组织环境中的药物效果。我们发现肝细胞生长因子 (HGF)、表皮生长因子 (EGF) 或碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 导致 MB 细胞中核 ERK1/2 快速激活，这种激活持续数小时。与 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼同时治疗可完全抑制由 HGF 和 EGF 诱导的核 ERK1/2 活性，但不能抑制由 bFGF 诱导的核 ERK1/2 活性。核 ERK1/2 活性增加与侵袭速度呈正相关。达沙替尼阻断了大多数细胞中的 ERK 相关侵袭，但我们也观察到 ERK1/2 活性低的快速侵袭细胞。这些 ERK1/2 低、快速移动的细胞呈现圆形形态，而 ERK 高、快速移动的细胞呈现间充质形态。达沙替尼有效阻断了 EGF 诱导的增殖，但仅适度抑制组织侵袭，这表明一部分细胞可能通过非间充质运动逃避达沙替尼的侵袭抑制。因此，生长因子诱导的 ERK1/2 核活化与 MB 细胞中的间充质运动和增殖有关，并且可以通过 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼阻断。
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Hippo-TAZ 信号是三阴性基底样乳腺癌发生的主要调节因子
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。基底样乳腺癌 (BLBC) 是这种疾病中最具侵袭性的形式，患者预后不佳。在这里，我们提供的数据表明 Hippo 转录辅激活因子与 PDZ 结合基序 (TAZ) 通路是 BLBC 发病和进展的关键驱动因素。小鼠乳腺腔上皮中 Mob1a/b 的缺失会诱导快速且高度可重复的乳腺肿瘤发生，这种肿瘤发生依赖于 TAZ 而不是相关蛋白 1 (YAP1)。突变动物在 2 周龄时原位发展出早期 BLBC 样恶性肿瘤，4 周龄时出现侵袭性 BLBC。在人类雌激素受体 + 腔内乳腺癌细胞系中，TAZ 过度活化使这些腔内细胞的特征偏向基础表型，这与人类癌前 BLBC 病变中经常观察到的异常 TAZ 活化一致。TP53 突变在人类癌前 BLBC 中很少见，但在侵袭性 BLBC 中很常见。在我们的 Mob1a/b 缺陷小鼠模型中添加 Trp53 缺陷可提高肿瘤等级并加速癌症进展。我们的工作证明以 Hippo-TAZ 通路为靶点治疗人类 BLBC 是合理的，我们的小鼠模型是评估候选药物的有力工具。
基底神经节对感知决策中隐性和显性价值信号的学习有不同的贡献
对信心的元认知评估提供了决策准确性的估计，可以在没有明确反馈的情况下指导学习。我们使用同时进行的 EEG-fMRI，直接比较人类如何从这种隐性反馈和显性反馈中学习。参与者执行了一项运动方向辨别任务，其中刺激难度增加以保持表现，并混合了显性反馈和无反馈试验。我们使用 EEG 解码分离了决策后信心的单次试验估计值，并发现这些神经特征在反馈时与可分离的显性反馈特征一起重新出现。我们沿着纹状体的背腹梯度识别了这些隐性反馈与显性反馈的特征，这一发现是通过 EEG-fMRI 融合才实现的。这两个信号似乎整合成外部苍白球中的聚合表征，可以通过丘脑和岛叶皮质广播更新以改善皮质决策处理，而不管反馈来源如何。
姑息放射治疗可保留复发性、难治性基底细胞癌患者的视力
本病例讨论了一名 85 岁患者，该患者既往有白内障病史，导致右眼视力严重受损，并因右太阳穴基底细胞癌 (BCC) 及其局部复发而多次接受手术（2010 年局部广泛切除；2017 年再次切除并用皮肤移植重建），患者出现皮肤肿瘤进行性生长和扩散。检查后发现，表面有一块不规则的红斑，有多个溃疡（最大的一个位于左太阳穴，尺寸为 4×3 厘米）。病变从一个太阳穴延伸到另一个太阳穴，穿过前额，沿着手术皮肤移植的边缘，侵入左上眼睑，一个突出的肿块延伸出眼眶。对最大的溃疡进行皮肤活检显示为浸润性亚型基底细胞癌，并有骨质侵袭区域。鉴于临床情况困难、解剖位置复杂以及手术可能引起的并发症，经过全面评估后，患者被认为适合接受放射治疗。患者对治疗表现出良好的耐受性，局部治疗轻微放射性皮炎，并取得了令人满意的治疗反应。临床和放射学评估显示病变大小明显缩小，无明显毒性，左眼视力保留。本病例突出了姑息放射治疗在上面部复发性巨大基底细胞癌并侵袭到眼眶的患者中的成功应用，在手术或全身治疗不可行的情况下实现了视力保留。放射治疗正在成为具有挑战性的解剖位置复发性基底细胞癌的一种有价值的治疗选择。然而，仔细监测和严格的治疗计划对于实现良好结果并尽量减少副作用至关重要。
达沙替尼诱发的男性乳房发育症：病例报告
男性乳房发育症是一种罕见的达沙替尼副作用，即男性乳房组织异常增大。该药物用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)。我们介绍了一例达沙替尼诱发的男性乳房发育症病例，患者为 52 岁的 CML 男性，在接受达沙替尼治疗约四个月后，双侧乳房增大且疼痛。患者的激素水平在正常范围内，包括睾酮、雌二醇、催乳素和促卵泡激素水平。虽然确切的病理生理学尚不清楚，但据推测，达沙替尼对各种激酶（包括 src 家族激酶和受体激酶）的抑制可能导致男性乳房发育症的发生。达沙替尼诱发的男性乳房发育症的报道发病率很低，症状的发作时间可能有很大差异。达沙替尼引起的男性乳房发育症的治疗策略尚不明确，但可选方案包括雄激素支持、他莫昔芬或改用其他酪氨酸激酶抑制剂。本病例报告强调了监测接受达沙替尼治疗的患者是否出现男性乳房发育症和其他激素异常的重要性。临床医生应教育患者了解这种潜在不良反应的可能性，强调需要报告任何表明睾酮水平低下综合征的症状。有必要进行进一步研究，以更好地了解达沙替尼引起的男性乳房发育症的潜在机制、风险因素和最佳治疗策略。