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定量 - - 催化 - 氧化 -
摘要：Tau淀粉样蛋白的催化光氧是对抗aopanties的潜在治疗方法，包括alz Heimer病（AD）。然而，tau是一个复杂的靶标，其中包含大分子大小和异质的同工型/特性型。尽管使用催化剂1和用肝素预处理的重组TAU确认了催化光氧，但尚未阐明其对人类患者TAU的影响。在这项研究中，侧重于组氨酸的含氧化合物，我们构建了两个在人类患者tau上使用时，能够定量评估催化活性的测定系统：（1）在含氧组氨酸位点标记荧光和（2）LC-MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS含有含有的含量。使用这些测定法，我们将2确定为人类氧合的有希望的催化剂。此外，我们的结果表明，肝素诱导的总tau在开发有效的光氧催化剂方面与实际的AD患者TAU不同。
临床研究和实践中的 I 通路激活检测
摘要 背景 I 型干扰素 (IFN-I) 在多种风湿病和肌肉骨骼疾病 (RMD) 中发挥作用，有令人信服的证据表明，它们的测量可能具有临床价值，尽管测试尚未进入临床环境。 目的 制定临床研究中 IFN-I 检测测量和报告的循证考虑要点 (PtC)，并确定其潜在的临床效用。 方法 遵循 EULAR 标准化操作程序。成立了一个包括风湿病学家、免疫学家、转化科学家和患者伙伴的工作组。进行了两项系统评价以解决方法学和临床问题。根据检索到的证据和专家意见制定了 PtC。确定了证据和一致性的级别。 结果 定义了两个总体原则和 11 个 PtC。第一组（PtC 1-4）涉及术语、检测特征和报告实践，以实现更一致的报告并促进翻译和协作。第二组（PtC 5–11）涉及临床应用，用于诊断和结果评估，包括疾病活动、预后和治疗反应预测。平均一致性水平通常较高，主要是在第一组 PtC 中以及系统性红斑狼疮的临床应用中。检测方法的协调和临床验证是研究议程的重点。结论 IFN-I 检测在 RMD 的临床管理中具有很高的实施潜力。这些 PtC 的采用将促进 IFN-I 检测在临床实践中的进展，并且可能在风湿病学之外也引起人们的兴趣。
配对的酵母单杂交测定法，以检测转录因子范围内DNA结合的合作性和拮抗作用
。cc-by-nc 4.0国际许可证未获得同行评审的认证）是作者/筹款人，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2023年4月14日。; https：//doi.org/10.1101/2023.04.14.14.536894 doi：biorxiv Preprint
DNA 和 RNA 基 NGS 检测的互补使用优化了临床相关易位的检测，从而实现了全面的基因组分析
定向肿瘤分析解决方案 Endeavor 由 Personal Genome Diagnostics (PGDx) elio™ 组织完整检测提供支持。该检测全面查询 505 个基因的单核苷酸变异 (SNV) 和插入/缺失 (indel)、23 个基因的易位、28 个基因的扩增以及微卫星不稳定性 (MSI) 和肿瘤突变负担 (TMB)。通过个性化重排末端分析 (PARE) 检测易位，这是一种由 PGDx 开发的专有方法，结合深度测序和生物信息学方法，以识别指示基因融合事件的配对末端测序。1 通过全面覆盖外显子和内含子区域，该检测能够捕获特征明确和新颖的融合事件，使其成为一种高度敏感、与融合伴侣无关的检测方法。• 使用 PathGroup 的实体肿瘤融合检测进行基于 RNA 的分子分析，
对CDK4/6抑制剂生物标志物的搜索已被不适当的增殖分析所阻碍
CDK4/6抑制剂阻止了G1中的细胞周期，并与激素治疗结合使用，以治疗晚期HR+/Her-乳腺癌。迫切需要更有效地在乳腺癌中使用这些药物，并促进它们在其他肿瘤类型中的使用，迫切需要预测可以预测反应的生物标志物。我们在这里证明，由于依赖基于ATP的增殖分析，旨在识别最敏感的肿瘤类型和基因型旨在识别最敏感的肿瘤类型和基因型。当CDK4/6抑制后，细胞在G1中停滞时，它们的大小继续生长，产生更多的线粒体和ATP。这种细胞过度生长使用基于代谢的ATP测定法掩盖了有效的停滞，而不是使用基于DNA的测定法。通过使用不同的测定类型比较肿瘤细胞，我们证明了先前被鉴定为最响应式细胞类型的淋巴瘤线，只是在G1停滞期间没有过多生长，因此似乎做出了最好的反应。同样，CDK4/6抑制剂Abemaciclib似乎比palbociclib更好地抑制增殖，但这也是因为它也抑制细胞的过度生长，从而抑制细胞的过度生长。DIPMAP分析先前的筛选数据仅使用可靠的测定类型，证明了palbociclib敏感性与对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6敲除/敲低的敏感性有关，并且耐药性与对Cyclin E1，CDK2和SKP2敲除/敲除的敏感性有关。此外，palbociclib-敏感性的潜在生物标志物是细胞周期蛋白D1（CCND1）和RB1的表达增加，以及Cyclin E1（CCNE1）和CDKN2A的表达降低。使用来自代谢测定的类似数据分析DEPMAP时，这些关联都不存在。这加强了使用适当的增殖测定法对广泛的细胞类型评估CDK4/6抑制剂和可能其他抗癌药物的重要性。这将有助于更好地为临床试验提供信息，并确定急需的反应生物标志物。
非编码变体功能注释的系统分析和资源
摘要：识别个体基因组中的遗传变异如今已成为人类遗传研究和诊断中的常规程序。然而，对于许多变异，尤其是非编码区域的变异，没有足够的证据来确定其致病作用。此外，候选变异的数量之多使得在单个检测中进行测试几乎是不可能的。虽然可扩展的方法正在开发中，但方法和资源的选择以及将给定框架应用于特定疾病或特征仍然是主要挑战。这限制了全基因组关联研究和基因组测序结果的转化。在这里，我们讨论了可用于非编码变异功能注释的计算和实验方法。
通过整合体外药物反应试验和药物蛋白质分析推断肿瘤特异性癌症依赖性
发现肿瘤特异性分子依赖性可能会改善癌症疗法的开发。必需的工具包括遗传和化学扰动，每种方法都有其优点和局限性。化学扰动可以很容易地大规模应用于原发性癌症样本，但由于一种化合物对多种蛋白质具有亲和力，因此对命中的机制理解和进一步的药物开发通常很复杂。为了从体外药物敏感性曲线计算推断出单个癌症的特定分子依赖性，我们开发了一个数学模型，使用蛋白质-药物亲和力曲线的测量值对这些数据进行解卷积。通过整合药物激酶分析数据集和几种药物反应数据集，我们的方法 DepInfeR 正确识别了已知的蛋白激酶依赖性，包括 HER2+ 乳腺癌细胞系的 EGFR 依赖性、具有 FLT3 -ITD 突变的急性髓细胞白血病 (AML) 的 FLT3 依赖性以及两种主要慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 亚型对 B 细胞受体途径的差异依赖性。此外，我们的方法发现了新的亚组特定依赖性，包括以前未报告的高危 CLL 对检查点激酶 1 (CHEK1) 的依赖性。该方法还生成了 117 个 CLL 样本异构集中激酶依赖性的详细图谱。将多药理学表型反卷积为潜在的因果分子依赖性的能力应该会增加高通量药物反应检测在功能精准肿瘤学中的效用。
一种用于调节横向流动免疫分析动态范围的新型比率荧光方法
在过去的几十年中，横向流动检测 (LFA) 已被证明是在临床和环境应用中最成功的即时诊断检测之一。[1–4] 纸基生物传感器具有几个重要优势，例如成本效益、可持续性、免清洗操作性和高度可调性。[5,6] 此外，由于易于使用、速度快、操作简单，LFA 常用于需要大规模测试和定性评估的应用。[2,7,8] 例如，LFA 通常用于在家中诊断怀孕 [9]，或者最近用于在药房和移动检测站快速识别 COVID-19 特异性抗体和抗原的存在。[7,10,11] 尽管如此，它们公认的低灵敏度 [12] 和难以解释微弱带状 [13] 仍然阻碍其在需要定量检测目标分析物的具有挑战性的临床应用中的使用。 [14] 为了克服这一限制，研究人员开发了不同的策略来提高 LFA 的灵敏度 [12,15–18] 并实现现场定量分析。[19–21] 然而，这些方法仍然大多局限于学术实验室，因为它们很复杂，而且成本可能很高，会影响 LFA 在现实环境中的可负担性和可用性。[22] 因此，迫切需要简单且经济有效的策略来克服 LFA 的上述局限性，使其能够在广泛的临床场景中实施。目前，大多数 LFA 都采用比色标记（例如金纳米粒子和聚苯乙烯珠）[23,24]，可以方便地进行肉眼或基于智能手机的检测。前者仍然是 LFA 的首选检测模式，因为它不需要设备并且具有成本效益，因此非常适合资源有限的环境。 [25] 相反，后一种方法正在兴起（这要归功于智能手机的普及），并且倾向于提高测试的可重复性（即消除了肉眼检测的主观部分）。 [26–30] 然而，在这两种情况下，使用比色标签都会将 LFA 的读数限制为单色信号的识别/测量。不幸的是，这可能会产生不确定的情况，因为微弱的条带的存在可能不
通过整合体外药物反应试验和药物蛋白质分析推断肿瘤特异性癌症依赖性
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2022 年 1 月 12 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2022.01.11.475864 doi：bioRxiv 预印本