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常染色体显性和零星阿尔茨海默氏症的白质超强度的病因
（1）马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州波士顿的马萨诸塞州妇女医院（2）华盛顿大学，位于美国密苏里州圣路易斯，美国密苏里州圣路易斯医学院，（3）美国梅奥诊所，放射学，美国明尼苏达州罗切斯特，美国明尼苏达州，印第安纳州阿尔茨海姆研究中心，印第安纳州印第安纳州纽约市，德国神经退行性疾病中心（DZNE）的临床脑研究，Tübingen，D-72076Tübingen，德国Tübingen，（6）埃默里大学医学院，乔治亚州亚特兰大，乔治亚州亚特兰大，（7）Neuroscience Research Australia，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚；和新南威尔士大学的生物医学科学学院，澳大利亚新南威尔士州悉尼，（8）布朗大学布朗大学阿尔普特医学院，美国普罗维登斯，美国，（9）（9）Ludwig-Maximilians-universitätmunchen神经病学系，穆尼奇（Munich），Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich clister，Munich clister，Munich clister，Munich clister，Munich emich of Munich of Munich of Munich of Munichians-Universitätmuniversität阿根廷布宜诺斯艾利斯的Fleni神经学研究所（11）英国痴呆症研究所，UCL，伦敦，英国，英国，（12）梅奥诊所，美国佛罗里达州杰克逊维尔，美国密歇根大学，密歇根大学，密歇根州安阿伯，密歇根州安阿伯，美国密歇根州，
beta的作用-IU Indianapolis Scholarworks
通讯作者：Yakeel T. Quiroz，博士，哈佛医学院副教授，精神病学和神经病学系，马萨诸塞州综合医院，第39号大街，套房101，马萨诸塞州查尔斯敦，马萨诸塞州02129，电话：（617）643-5944; yquiroz@mgh.harvard.edu。Disclosures HZ has served at scientific advisory boards and/or as a consultant for Abbvie, Alector, Annexon, Artery Therapeutics, AZTherapies, CogRx, Denali, Eisai, Nervgen, Novo Nordisk, Pinteon Therapeutics, Red Abbey Labs, Passage Bio, Roche, Samumed, Siemens Healthineers, Triplet Therapeutics, and Wave, has鉴于由Cellectricon，Fujirebio，Alzecure，Biogen和Roche赞助的研讨会讲座，并且是Gothenburg AB（BBS）的脑生物标志物溶液的共同创始人，这是GU Ventures Cubator Program的一部分（外部提交的工作）。JD是Eli Lilly的专利或专利申请的发明者，以及与这项工作中使用的物质的测定，方法，试剂和 /或组成有关的公司。JD曾担任Karuna Therapeutics的顾问，并获得了ADX Neurosciences，Roche Diagnostics和Eli Lilly and Company的研究支持。OH已从ADX，AVID放射性药物，Biogen，Eli Lilly，Eisai，Fujirebio，GE Healthcare，Pfizer和Roche获得了研究支持（用于机构）。在过去的两年中，他从Amylyx，Alzpath，Bioarctic，Biogen，Cerveau，Cerveau，Fujirebio，Genentech，Novartis，Roche，Roche和Siemens获得了咨询/发言人费用。EMR报告收到个人费用作为Roche Diagnostics的科学顾问（仅旅行费用），MAGQ，AVID放射线药物，并且是Alzpath的共享共同创始人，在提交的工作之外。此外，他是颁发给Banner Health的专利的发明者，该专利涉及在高危人士中使用生物标志物终点，以加快对阿尔茨海默氏病预防疗法的评估，并且不在提交的工作之外。PT reports personal fees from Abbvie, AC Immune, Acadia, Auspex, Boehringer Ingelheim, Eisai, Genentech, GliaCure, Merck, Novo Nordisk, T3D Therapeutics, grants and AstraZeneca, grants and personal fees from Biogen, Roche, grants from Genentech, Novartis, and Arizona Department of Health Services, outside the submitted work.此外，PT具有专利的美国专利＃11/632,747，“神经退行性疾病的生物标志物”。 KB曾担任ABCAM，Axon Neuroscience，Biioentic，Biogen，Lilly，Lilly，Magqu，Novartis，Roche Diagnostics的顾问或咨询委员会，并且是Gothenburg AB的Brain Biomarker Solutions的联合创始人，Gothenburg AB，Gothenburg AB，Gothenburg gu Venture的平台公司。YTQ曾担任Biogen的顾问。其他合着者宣布没有竞争利益。
血浆神经胶质原纤维酸性蛋白在常染色体显性阿尔茨海默氏病中：与β-PET，神经变性和认知的关联
注意：在非携带者，无症状突变携带者和有症状的突变载体中，使用线性混合效应模型（用于连续结果）和具有逻辑链接的广义线性混合效应模型来计算特征差异的重要性。所有混合模型均包含随机的家庭效应，以说明同一家族参与者之间的结果指标的关联。连续措施表示为中值（IQR）。缩写：Adad，常染色体显性阿尔茨海默氏病； cdr-sob，临床痴呆评级盒子的总和； CSF，脑脊液）； Eyo，估计症状发作的年； FDG，18 F-氟脱氧葡萄糖； GFAP，神经胶质原纤维酸性蛋白； IQR，四分位数范围； MMSE，小型国会考试； n，参与者的总数（分别有突变非载体，无症状突变携带者和有症状的突变载体的数量）；宠物，正电子发射断层扫描； PIB，11 C-pittsburgh化合物B； SUVR，标准化的吸收值比。
疾病建模和药理学拯救常染色体显性视网膜炎1与Rho拷贝数变化相关的色素2 3 4 sangeetha k
疾病模型和药理学营救对常染色体显性视网膜炎1与Rho拷贝数变化相关的色素2 3 4 Sangeetha Kandoi 1,2，Cassandra Martinez 1,2 1,2，Kevin Xu Chen 2，Miika Mehine 3，Miika Mehine 3，Brian C. Ophthalmology, University of California San Francisco, CA, USA 8 2 Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine & Stem Cell Research, 9 University of California San Francisco, CA, USA 10 3 Blueprint Genetics, Helsinki, Finland 11 4 Section on Cellular Differentiation, Division of Translational Medicine, Eunice Kennedy 12 Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of 13 Health,美国医学博士贝塞斯达。14 15 16通讯作者：Deepak A. Lamba。35 Medical Center Way，IRM，旧金山17 CA 94143。电子邮件：deepak.lamba@ucsf.edu 18 19 20 21 22资金信息：NEI R01 EY032197和CIRM DISC0-14449（D.A.L），U24 23 EY 029891（D.A.L和J.L.L和J.L.D） 25核心NIH/NEI P30 EY002162，以及从研究中获得26盲人的无限制赠款，纽约，纽约，27 28 29商业关系披露：30 Sangeetha Kandoi -31 Cassandra Martinez -Cassandra Martinez-无32 Kevin Xu Chen -33 Kevin Xu Chen -None 33 Miika Mehine -33 Miika Mehine -34 Brian C.无37 38 39 40 41 42 43 44 45 46
硬化蛋白耗竭会诱导小鼠的骨髓炎症
利益冲突Langella博士得到了阿尔茨海默氏症协会（AA研究奖学金）的赠款的支持。Vila-Castelar博士得到了阿尔茨海默氏症协会（AA研究奖学金）的赠款的支持。Quiroz博士得到了美国国家老化研究所（R01 AG054671，RF1AG077627），阿尔茨海默氏症协会和马萨诸塞州总医院ECOR的资助。Quiroz博士报告报告了Biogen的咨询费用。Dr. Hansson is by the Swedish Research Council (2016–00906), the Knut and Alice Wallenberg foundation (2017–0383), the Marianne and Marcus Wallenberg foundation (2015.0125), the Strategic Research Area MultiPark (Multidisciplinary Research in Parkinson's disease) at Lund University, the Swedish Alzheimer Foundation (AF-939932), the瑞典大脑基金会（FO2021-0293），瑞典帕金森基金会（1280/20），Konung Gustaf v：Skåne大学医院基金会（2020-O000028）的Skåne大学医院基金会（2020-O000028），forskningstforskningsstöd（2020-020-020-3314） （2018-Projekt0279）。福克斯·富勒先生得到了美国国家老化研究所（1F31AG062158-01A1）的奖学金的支持。Dage博士是Eli Lilly的专利或专利申请的发明者，以及与这项工作中使用的物质的测定，方法，试剂，试剂和 /或组成有关的公司。Dage博士曾担任Karuna Therapeutics的顾问，并获得了ADX Neurosciences，Roche Diagnostics和Eli Lilly and Company的研究支持。Ramirez-Gomez博士报告了阿尔茨海默氏症协会和NIH/NIA的赠款。drs。Zetterberg博士是一名Wallenberg学者，得到了瑞典研究委员会（＃2018-02532）的赠款，欧洲研究委员会（＃681712和＃101053962），临床研究国家支持，#ALFGBG-71320（＃ALFGBG-71320），Alzheimer Drugsive Foundation（Alzheimer Defuction Foundation）（＃2010）（＃）（＃）。广告战略基金和阿尔茨海默氏症协会（＃ADSF-21–831376-C，＃ADSF-21–831381-C和＃ADSF-21–831377-C），Olav Thon Foundation，Erling-Persson Family Foundation，StiftelsenFörgamlaTjänarinnor，hjärnor，Hjärnfornfornefe （＃fo2019–0228），欧盟的地平线2020年研究与创新计划，玛丽·斯克洛多夫斯卡·弗兰斯·弗兰斯协定协议第860197号（Miriade），欧盟联合联合计划 - 神经退行性疾病疾病研究（JPND2021-00694）（JPND2021-00694），以及UK Dementia dementia Research Instute Instute Institute Institute Institute at ucl（Ucli-ucli-ucli-ucli-ucli-dri-1003）。SU博士报告了NIH/NIBIB，阿尔茨海默氏症协会，Brightfocus Foundation，NIH/NIA，亚利桑那州的NIH/NIA，在提交工作之外的Green Valley Pharmaceutical LLC的个人费用。Lopera博士得到了匿名基金会和科学，技术与创新行政部门的支持（Colciencias Colombia； 111565741185）。Reiman和Lopera是阿尔茨海默氏症预防计划（API）常染色体显性广告试验的主要研究人员，该试验得到了NIA，慈善事业，Genentech和Roche的支持。Reiman博士报告了美国国家老化研究所（R01 AG031581，P30 AG19610），汉纳阿尔茨海默氏症基金会和Nomis基金会的赠款。作者报告没有进一步的潜在利益冲突。Blennow博士得到了瑞典研究委员会（＃2017–00915），阿尔茨海默氏症药物发现基金会（ADDF），美国（＃RDAPB-201809-2016615）瑞典（＃FO2017–0243和＃ALZ2022–0006），瑞典政府与瑞典政府与县议会之间协议下的瑞典国家，ALF-gremement（＃ALFGBG-715986和＃ALFGBG-715986和＃ALFGGBG-965240）美国卫生研究院（NIH）（授予1R01AG068398-01）和阿尔茨海默氏症协会2021 Zenith奖（ZEN-21-848495）。报告说，他是Roche Diagnostics的科学顾问（仅旅行费用），MAGQ，AVID放射性药物，并且是Alzpath的共同创始人。此外，他是颁发给Banner Health的专利的发明者，该专利涉及在高危人士中使用生物标志物终点，以加快对阿尔茨海默氏病预防疗法的评估，并且不在提交的工作之外。Blennow博士曾担任ABCAM，Axon Neuroscience，Biioentic，Biogen，Biogen，Lilly，Lilly，Magqu，Novartis，Roche Diagnostics的顾问或咨询委员会，并且是Gothenburg大学的GU Venture Platfort Company的Gothenburg AB的Brain Biomarker Solutions的联合创始人。
MCM7 纯合突变导致常染色体隐性原发性小头畸形和智力障碍
摘要 背景 微染色体维持 (MCM) 复合物成分 2、4、5 和 6 与人类疾病有关，其表型包括小头畸形和智力障碍。MCM 复合物具有 DNA 解旋酶活性，因此对复制叉的起始和延长很重要，并在增殖的神经干细胞中高度表达。 方法 应用全外显子组测序来确定指数家族神经发育疾病的遗传原因。通过定量实时 PCR、原位杂交和免疫染色来表征 Mcm7 的表达模式。为了证明已鉴定的 MCM7 的致病性质，进行了原理验证实验。结果我们报告称，MCM7 中的纯合错义变异 c.793G>A/p.A265T（g.7:99695841C>T，NM_005916.4）与常染色体隐性原发性小头畸形 (MCPH)、严重智力障碍和行为异常有关，该病与三名受影响个体的近亲家系有关。我们发现小鼠中 Mcm7 的时空表达模式与增殖状态一致：Mcm7 在小鼠早期发育阶段和大脑增殖区表达较高。因此，与分化的神经元相比，Mcm7/MCM7 水平在未分化的小鼠胚胎干细胞和人类诱导多能干细胞中尤其可检测到。我们进一步证明，小鼠神经母细胞瘤细胞中 Mcm7 的下调会降低细胞活力和增殖，并且作为概念验证，野生型而非突变型 MCM7 的过度表达可以抵消这种影响。结论我们报告了 MCM7 突变是常染色体隐性 MCPH 和智力障碍的新原因，并强调了 MCM7 在神经系统发育中的重要作用。
终身常染色体隐性神经退行性与脑铁的积累（NBIA）疾病从遗传数据库中计算出来
弗里德里希·巴尔（Friedrich-Baur-Institute），卢德维希·马克西米利大学（Ludwig Maximilian University of Munich of Munich University of Munich University，Ziemsssenstraße1A），慕尼黑80336，德国B BB B人类遗传学研究所，慕尼黑技术大学，慕尼黑大学，Trogerstraße32查尔斯大学和普通大学医院，凯克拉洛夫2，布拉格12000，捷克共和国D神经病学系，达利安医科大学第二局医院，达利安，达利安，e Helmholtz Zentrum Munich，helmholtz Zentrum Munich，Ingolst€AdterLandstraße1，Neuuerberg 85764，儿科，冯·霍纳（Von Hauner）儿童医院，LMU开发与医学复杂性儿童儿科神经病学系弗里德里希·巴尔（Friedrich-Baur-Institute），卢德维希·马克西米利大学（Ludwig Maximilian University of Munich of Munich University of Munich University，Ziemsssenstraße1A），慕尼黑80336，德国B BB B人类遗传学研究所，慕尼黑技术大学，慕尼黑大学，Trogerstraße32查尔斯大学和普通大学医院，凯克拉洛夫2，布拉格12000，捷克共和国D神经病学系，达利安医科大学第二局医院，达利安，达利安，e Helmholtz Zentrum Munich，helmholtz Zentrum Munich，Ingolst€AdterLandstraße1，Neuuerberg 85764，儿科，冯·霍纳（Von Hauner）儿童医院，LMU开发与医学复杂性儿童儿科神经病学系弗里德里希·巴尔（Friedrich-Baur-Institute），卢德维希·马克西米利大学（Ludwig Maximilian University of Munich of Munich University of Munich University，Ziemsssenstraße1A），慕尼黑80336，德国B BB B人类遗传学研究所，慕尼黑技术大学，慕尼黑大学，Trogerstraße32查尔斯大学和普通大学医院，凯克拉洛夫2，布拉格12000，捷克共和国D神经病学系，达利安医科大学第二局医院，达利安，达利安，e Helmholtz Zentrum Munich，helmholtz Zentrum Munich，Ingolst€AdterLandstraße1，Neuuerberg 85764，儿科，冯·霍纳（Von Hauner）儿童医院，LMU开发与医学复杂性儿童儿科神经病学系
用机器学习对常染色体显性阿尔茨海默氏病进行建模
图4左上，模拟的生物标志物进化，用于总平均皮质和皮层匹兹堡化合物B（PIB），总平均皮质和皮层皮质和皮层下氟氧化葡萄糖（FDG），总灰物质体积（缩放到常见的间隔）（缩放到一个常见的间隔）（缩放为突变载体中的人工网络（ANN））。阴影区域指示模型的变异性，其估计的发病年龄（EAO）标记为垂直线。右上，对于总平均皮质和皮质下PIB，总平均皮质和皮质下FDG以及总的灰质体积（缩放为常见的间隔），在突变非携带者（NC）中得出的总灰质体积（缩放到公共间隔）。左下，平均PIB，平均FDG和总灰质体积（缩放到公共间隔）的归一化生物标志物变化速率适合多项式曲线，显示95％的置信区间。右下，给定未来预测的时间量的预测（归一化）生物标志物值的平均绝对误差，与未来投影到未来的两级多项式曲线相吻合。错误随着未来预测的时间的增加而线性增加。suvr，标准化的吸收值比
与常染色体显性多囊肝病的家族中新型PKHD1突变的关联
超过四个囊肿），有或不少于三个肾囊肿，不包括感染性病因（2）。ADPLD的发生率为1/100,000（1）。一些PCLD患者（23.7-59.4％）患有并发症，例如腹痛，食管反流，呼吸困难和门户高血压（3-5）。ADPLD中囊肿的数量和体积通常高于ADPKD（3）中的囊肿。Sequencing efforts in the last two decades have revealed mutations in at least seven genes that are associated with a high risk of ADPLD, including PRKCSH (in approximately 20% of cases) (6,7), SEC63 (~15%) (8), GANAB (~2%) (9), SEC61B (~1%) (9), ALG8 (~3%) (9), LRP5 (10), and PKHD1（9），强调ADPLD的遗传异质性。尽管如此，所有ADPLD病例中只有不到50％在这些基因中的任何一个中都有突变。ADPLD是否存在新的遗传因素仍有待确定。
使用CAS9或DCAS9靶向常染色体ceratis capitata变压器基因，以使XX个体成为男性化的XX个体，而无需诱导突变
背景：地中海果蝇的女性Capitata（Medfly）是主要的农业害虫，因为它们将鸡蛋放入数百种植物的水果作物中。在Medfly中，女性确定是基于CCTRANSFORMER（CCTRA）的激活。CCTRA的母体贡献是需要在XX胚胎中激活CCTRA，并通过女性特异性的替代剪接来开始和表观上保持CCTRA阳性反馈回路，从而导致女性发育。在XY胚胎中，确定雄性基因（MOY）的雄性阻断了这种激活，CCTRA会产生编码截短的CCTRA同工型和男性分化的男性特异性转录本。结果：为了诱导第一个编码外显子中的移码突变，以破坏女性特异性和较短的男性特异性CCTRA开放式阅读框（ORF），我们在胚胎中注射了Cas9核糖核蛋白（Cas9和单个指导RNA，SGRNA，SGRNA，SGRNA，SGRNA）。由于这种方法大多导致单相关突变，因此在携带双重突变的G 1 XX个体中，男性化才预计，在G 0注射个体的交叉之后。令人惊讶的是，这些注射仅XX胚胎导致了G 0成人，不仅包括XX女性，还包括50％的肥沃XX雄性。G 0 XX雄性表达男性特异性CCTRA转录本，表明完全男性化。有趣的是，在六个G 0 XX男性中，有四个显示了CCTRA野生型序列。这一发现表明，Cas9-SgrNA注射的男性化与其诱变活性无关。与这种观察结果一致，通过死亡的Cas9（酶促无活性，DCAS9）将CCTRA的胚胎靶向XX胚胎，也有利于胚胎和成人中CCTRA的男性特异性剪接。