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应对供应商面临的挑战以实现 CAR T 的增长...
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法代表了个性化癌症治疗的重大进步。作为免疫肿瘤学和基因疗法的交叉领域，患者自身的 T 细胞经过基因改造，可表达与肿瘤抗原结合的合成受体。然后扩增 CAR T 细胞用于临床应用，并注入患者体内以攻击和摧毁化疗耐药性癌症。2017 年，美国批准了首批两种 CAR T 细胞疗法——诺华公司的 Kymriah (tisagenlecleucel) 用于治疗患有 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的儿童和青年患者，吉利德/凯特制药公司的 Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 用于治疗患有复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤的成人患者。这些产品的推出被誉为变革性的；是合成生物学和个性化细胞癌症疗法首次成功实现商业化的案例。然而，如今，美国只有不到 100 家医院获得提供 CAR T 细胞疗法的认证，而真正为患者实施治疗的医院则少之又少。本文我们将探讨限制提供 CAR T 细胞疗法的机构发展的挑战，重点关注联邦、州和商业付款人以及限制采用和发展的机构内部考虑因素。
Axi-Cel 与 Tisa- 的功效和安全性比较...
本研究旨在利用已发表的文献资料分析嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗B细胞淋巴瘤的疗效和安全性。通过搜索常用数据库，收集有关CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的文献。对文献进行筛选、质量评估并根据纳入和排除标准提取数据。对合并的文献资料的疗效和安全性进行定量的meta分析。如果数据无法合并，则进行描述性分析。meta分析结果显示，与tisagenlecleucel（tisa-cel）相比，axicabtagene ciloleucel（axi-cel）具有更高的客观缓解率（ORR）和完全缓解率，双方的优势比（OR）均为0.63（95％置信区间[CI]，0.50～0.79），差异具有统计学意义。 axi-cel组的部分缓解率低于tisa-cel组，tisa-cel与axi-cel的OR分别为1.02（95%CI，0.75～1.40），差异无统计学意义。与tisa-cel相比，axi-cel具有更长的无进展生存期和总生存期，axi-cel和tisa-cel的风险比分别为0.70（95%CI，0.62～0.80）和0.71（95%CI，0.61～0.84）。与tisa-cel相比，axi-cel的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率较高，OR分别为3.84（95%CI，2.10～7.03）和4.4（95%CI，2.81～6.91）。 CAR-T细胞疗法是治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的有效方法，Axi-cel较tisa-cel具有更好的ORR和生存优势，但CRS和ICANS发生率高于tisa-cel。
临时资金算法
•临床专家和PERC同意，唯一目前可公开资助的比较器包括Pola-Br。CAR-T细胞疗法不被认为是与Glofitamab的相关比较，如治疗序列，如果患者有资格获得CAR-T，则在Glofitamab之前会接受它。对于不符合CAR-T的患者，或者无法访问CAR-T，可以给予Glofitamab。•PERC指出，先前未接受含蒽环类药物治疗的患者（例如，懒惰疾病，禁忌症）仍然应有资格用Glofitamab治疗。•关于先前的同种异体SCT，临床专家强调，某些警告包括缺乏GVHD或不再服用免疫抑制疗法，需要在这些患者中使用Glofitamab，但是，没有证据。•在NP30179的研究中，如果他们符合所有资格标准，并且最初在完整的初始Glofitamab治疗方案结束时，患者有资格使用Glofitamab撤退。未指定复发时间。临床专家和PERC表明，可以与临床试验方案保持一致，即，如果患者在初次使用Glofitamab进行初次治疗后，将最多进行12个循环或直到进展，以首先发生，以最大的疗程进行撤退。a toxabtagene cileleucel（yescarta）perc指出，没有足够的证据来定义足够的耐用响应，在考虑撤退之前是合理的。但是，根据临床经验，在未接受治疗的患者中至少有6个月的持久反应可能被认为是合理的。•临床专家一致认为，在临床实践中确定治疗资格的性能状况的要求不太严格，并且可以考虑使用Glofitamab治疗ECOG性能2的患者。
嵌合抗原受体（CAR）T的实施...
CD19 导向的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法彻底改变了 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 患者的治疗。在肿瘤临床试验中，早期临床开发同时在儿童和成人中进行，这在有些肿瘤临床试验中是独一无二的。然而，在随后的几年里，复发/难治性 (r/r) 恶性肿瘤的成年患者数量不断增加，导致多种针对各种恶性肿瘤的 CAR T 细胞产品的开发加速，目前已有六种 CAR T 细胞产品获得 FDA 批准用于成人患者。相比之下，FDA 仅批准一种用于儿科患者的 CAR-T 细胞疗法：tisagenlecleucel，该疗法获批用于 ≤ 25 岁的难治性 B 细胞前体 ALL 患者或第二次或以后复发的 B 细胞 ALL 患者。 Tisagenlecleucel 也在对复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的儿科患者进行评估，但尚未获批用于此适应症。所有其他经 FDA 批准的适用于成人患者的 CD19 导向 CAR-T 细胞疗法（axicabtagene ciloleucel、brexucabtagene autoleucel 和 lisocabtagene maraleucel）目前正在对儿童进行研究，有些病例已获得初步结果。随着数据量和复杂性不断增长，快速吸收和实施这些数据的必要性也在增加。在考虑“非典型”情况时尤其如此，例如当患者与关键临床试验中纳入的患者特征不完全一致时，或者当还有其他治疗方案（例如造血干细胞移植 (HSCT) 或双特异性 T 细胞接合器 (BITE)）可用时。因此，我们对目前有关在儿科患者中使用 CD19 靶向 CAR-T 细胞疗法的文献进行了相关总结，并试图为寻求有关特定临床情况的更多数据的临床医生提供指导。
制定复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型。这是一种临床上侵略性和生物学上异质性疾病。IM化学疗法，六到八个周期的利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松（R-Chop）（R-Chop）已成为过去25年的第一线治疗的标准[1]，其中超过60％的患者被固化了。自2000年代初以来，已经测试了不同的治疗策略，以改善没有成功的R-Chop获得的结果[2-5]。尽管如此，在最近的第三阶段试验中，polatuzumab vedotin r-CHP（一种修改的R-Chop（一种经过修改的R-Chop）在其中替代了polatuzumab ve- dotin，polatuzumab ve- dotin是一种抗CD79b抗体抗体抗体抗体 - drug conimen的治疗方案，在76中表现出了76个标准 - pfs-prodemeptive-progement-free-free-free（PFFIAL）（PFIAL）（PFIAL）（PFIAL）（PFIAL）（PFIAL）。尽管总体生存率（OS）并没有显着差异，但在2年时为70.2％；危险比0.73）。对第一线治疗的复发或难治性（R/R）患者的标准二线治疗是救助高剂量化疗，然后进行自体干细胞移植（ASCT）[7]（图1）。但是，只有这种策略有益于没有合并症的健康患者[7]。此外，如Scholar-1研究所示，一线治疗后12个月内的原发性难治性疾病或复发的患者即使进行了这种强化疗法的反应较差，目的反应率（ORR）为26％，完全缓解（CR）的完全缓解率（CR）为7％，中位数（OS）总生存率为6.3个月[8]。最近的新型治疗方法改变了R/R DLBCL患者的治疗景观。CD19 CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞） - 阿克西米苯甲酸烯烃（Axi-cel），Tisagenlecleucel（Tisa-Cel）（Tisa-Cel）和Lisocabtagene Maraleucel（Liso-Cel）（Liso-Cel）（Liso-cel）批准了（liso-cel），并被我们的食品和药物治疗（EMA）（EMA）（EMA）（ema）（EMA），并且ra ra ra ra ra ra ra ra ra。 DLBCL遵循两种或多种全身治疗线，显示出高反应率[9-11]。AXI-CEL的最新数据表明，在5年的42.6％的情况下，OS率在其他严重的不良事件或额外随访后没有新的严重不良事件或死亡[12]。CAR T细胞也已在高危DLBCL患者的二线治疗中分析（难治性或早期复发
用于T细胞癌症免疫疗法的纳米材料-Mitchell Lab用于T细胞癌症免疫疗法的纳米材料-Mitchell Lab
2017年在收养T细胞治疗（ACT）的癌症治疗中见证了地标，而第一批批准的产品到达。 在那年的8月和10月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Tisa-Genlecleucel（Kymriah）1和Axipabtagene Ciololeucel（Yescarta）2用于治疗某些B细胞白细胞emias和淋巴瘤。 两种药物都是针对B细胞上CD19抗原的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的例子。 虽然前两种汽车T细胞疗法仍在继续获得其他疾病适应症，年龄组和监管管辖区的批准，但大量额外的T细胞therapies的管道也在不断发展。 的确，在2020年7月，第三辆车T细胞疗法，Brexucabtagene Autoleucel（Tecartus）被批准用于地幔细胞淋巴瘤3。 The pipeline also includes a vari- ety of classes of therapeutic T cells, including CAR T and T-cell receptor engineered-T-cell (TCR-T) therapies against numerous antigens, tumour infiltrating lymphocyte (TIL) therapies derived from a patient's own surgically resected tumour tissue, and cyto- toxic T lymphocytes (CTL) such as those targeting Epstein–Barr病毒抗原用于治疗爱泼斯坦 - 巴尔 - 巴尔病毒阳性淋巴结菌4。 每类T细胞疗法具有其独特的特性（图 1和表1）在特定疾病，患者和治疗环境中使用或多或少具有优势。 在四种类型的T细胞疗法中，仅批准了CD19指导的CAR T细胞用于受限类型的B细胞相关的血液学罐1-3。2017年在收养T细胞治疗（ACT）的癌症治疗中见证了地标，而第一批批准的产品到达。在那年的8月和10月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Tisa-Genlecleucel（Kymriah）1和Axipabtagene Ciololeucel（Yescarta）2用于治疗某些B细胞白细胞emias和淋巴瘤。两种药物都是针对B细胞上CD19抗原的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的例子。虽然前两种汽车T细胞疗法仍在继续获得其他疾病适应症，年龄组和监管管辖区的批准，但大量额外的T细胞therapies的管道也在不断发展。的确，在2020年7月，第三辆车T细胞疗法，Brexucabtagene Autoleucel（Tecartus）被批准用于地幔细胞淋巴瘤3。The pipeline also includes a vari- ety of classes of therapeutic T cells, including CAR T and T-cell receptor engineered-T-cell (TCR-T) therapies against numerous antigens, tumour infiltrating lymphocyte (TIL) therapies derived from a patient's own surgically resected tumour tissue, and cyto- toxic T lymphocytes (CTL) such as those targeting Epstein–Barr病毒抗原用于治疗爱泼斯坦 - 巴尔 - 巴尔病毒阳性淋巴结菌4。每类T细胞疗法具有其独特的特性（图1和表1）在特定疾病，患者和治疗环境中使用或多或少具有优势。在四种类型的T细胞疗法中，仅批准了CD19指导的CAR T细胞用于受限类型的B细胞相关的血液学罐1-3。但是，人们普遍认为，针对B细胞成熟抗原的汽车T细胞疗法将很快被批准用于治疗多发性骨髓瘤5-7。此外，在实体瘤应用中还取得了进展，在该宫颈cer 8、9和肉瘤10的TCR-T疗法的TIL疗法中，两者都在最初的研究中显示了有希望的数据后，都开始了关键试验。如果这些试验成功，TIL和TCR-T治疗类别也可能具有批准的治疗方法。用于病毒驱动的癌症的抗病毒CTL在发育方面可能有些落后，但它们在淋巴瘤4和鼻咽癌11，12中表现出临床益处。一般而言，基于T细胞的癌症免疫疗法正在作为诊所13，14中的癌症治疗的强大工具。
原发性中枢神经系统淋巴瘤患者接受 CD19 靶向嵌合抗原受体 T 细胞治疗后的疗效
中枢神经系统原发性弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (PCNSL) 是一种罕见但侵袭性强的淋巴瘤，通常局限于脑、脊髓、软脑膜、脑脊液和/或玻璃体视网膜空间，不影响全身。1,2 尽管随着治疗方法的不断发展，这些患者的预后有所改善，1 但一线治疗后未达到完全缓解 (CR)（即原发性难治性）的患者或在自体干细胞移植 (ASCT) 后复发的患者生存率较低。3 目前尚无关于这些患者最佳挽救治疗的共识，3 并且已采用不同的治疗策略并取得一定成功。3,4 针对 CD19 的嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法被批准用于治疗全身复发或难治 (R/R) 弥漫大 B 细胞淋巴瘤。 5-7 然而，这些关键试验并未纳入 PCNSL 患者，并且 PCNSL 患者被明确排除在 axicabtagene ciloleucel (axi-cel)、tisagenlecleucel (tisa-cel) 和 lisocabtagene maraleucel (liso-cel) 标签之外。8 自 CAR-T 在美国和欧洲获批以来，已有 4 项小型研究（患者数=5-27）报告了 CAR-T 在 PCNSL 中的初步活性和毒性，这些研究的随访时间相对较短。9-12 我们在此使用来自国际血液和骨髓移植研究中心登记处的数据，对 2019 年 1 月至 2022 年 3 月期间接受商业 CAR-T 细胞疗法的 R/R PCNSL 患者进行了分析。研究人群包括连续、同意的患者（≥18 岁），诊断为 R/R PCNSL，并在指数期间接受了市售 CAR T 细胞疗法（即 axi-cel 或 tisa-cel）。没有患者因年龄、合并症、产品类型或数据完整性而被排除。来自禁运中心的患者被排除在外。主要终点是总生存期 (OS)，定义为从 CAR T 输注到因任何原因死亡的时间。次要终点包括第 100 天的总有效率 (ORR)、无进展生存期 (PFS)（定义为从 CAR-T 到复发/进展性疾病 (PD) 或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准）、复发或进展的累积发生率、非复发死亡率 (NRM)、死亡原因、CAR-T 输注后第 30 天任何级别严重细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 的累积发生率（ASTCT 标准 13 定义），以及中性粒细胞和血小板恢复情况。累积发生率函数用于估计复发/进展、NRM、CRS 和 ICANS，Kaplan-Meier 估计量用于