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靶向蛋白质降解揭示 BET 溴结构域是 Hedgehog 通路抑制剂-1 的细胞靶标
*通讯地址：sascha.hoogendoorn@unige.ch 摘要 从表型筛选中得到的小分子命中物的靶标反卷积是一项重大挑战。许多筛选都表明，人们已进行许多筛选来寻找 Hedgehog (Hh) 信号通路的抑制剂，Hedgehog (Hh) 信号通路是一条与健康和疾病有着诸多关系的主要发育通路，其中有许多命中物但很少有确定的细胞靶标。我们在此提出一种基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 结合无标记定量蛋白质组学的靶标识别策略。我们开发了一种基于下游 Hedgehog 通路抑制剂-1 (HPI-1) 的 PROTAC，HPI-1 是一种具有未知细胞靶标的表型筛选命中物。使用我们的 Hedgehog 通路 PROTAC (HPP)，我们确定并验证了 BET 溴结构域是 HPI-1 的细胞靶标。此外，我们发现 HPP-9 通过延长 BET 溴结构域降解时间，具有作为长效 Hh 通路抑制剂的独特作用机制。总之，我们提供了一种强大的基于 PROTAC 的靶标反卷积方法，该方法回答了 HPI-1 的细胞靶标这个长期存在的问题，并产生了第一个作用于 Hh 通路的 PROTAC。主要 Hedgehog 通路是一个复杂的细胞信号级联，可调节胚胎发育过程，例如模式化，以及干细胞维持和组织稳态。1,2 Hedgehog 信号转导生理水平的失调会导致发育障碍以及各种癌症的发生和进展，最显著的是基底细胞癌和髓母细胞瘤。3,4 正常条件下的通路激活是由其中一种 Hedgehog 蛋白 (IHH、DHH、SHH) 与受体 Patched (PTCH1) 结合启动的。 5–7 HH 与 PTCH1 结合可释放后者对 Smoothened (SMO) 的抑制作用。8,9 进一步的激活步骤包括与融合抑制因子 (SUFU) 结合的 GLI2/3 转录因子通过初级纤毛的尖端运输并积累。10–13 GLI 转录因子加工成其转录活性形式，然后导致 Hedgehog 靶基因的转录，其中包括正调节剂 Gli1 和负反馈回路中的 Ptch1。14,15 目前，唯一获得临床批准用于对抗 Hh 通路驱动癌症的药物是针对 SMO（vismodegib、sonidegib）的药物。由下游通路激活驱动的癌症本质上对这些药物不敏感，并且最初有反应的肿瘤获得性耐药很常见。16–
映射钠诱导的代谢重编程
引言小细胞肺癌（SCLC）是一种顽固性恶性肿瘤，治疗方案有限（1）。由于近20年的治疗进展缺乏治疗的进展，其2年生存没有改善（2）。最近批准了几种新的治疗剂，包括免疫检查点抑制剂和lurbinectedin，但只有一部分患者会受益（3）。因此，不需要开发SCLC的新疗法。SCLC的潜在治疗候选者是溴结构域和末端结构域抑制剂（BETIS），它们靶向BET家族蛋白，即BRD2，BRD3，BRD4和BRDT。BET家族蛋白的主要功能是基因转录调节。betis与BET家族蛋白的溴结构域结合，并使它们与活性染色质分离，从而导致基因转录的抑制。由于贝蒂斯仅降低基因的一部分，尤其是与细胞谱系和驱动癌基因相关的基因的表达（4），因此对将此类药物应用于癌症治疗而引起了很大的兴趣。先前的研究报告说，小鼠SCLC非常容易受到贝蒂斯（5）的影响（5），但是人类SCLC系具有更广泛的敏感性（6）。最近我们发现，由于neu-rod1反式激活对BET家族蛋白的依赖，SCLC表达神经1（SCLC-N亚型）的子集特别容易受到BETIS的影响（7）。先前的几项研究报告说，针对PARP，HDAC6或BCL2的抑制剂在SCLC中与BETIS协同作用（8-11）。但是，然而，Beti在体内SCLC-N亚型肿瘤中仅具有适度的抗肿瘤活性（7），这需要一种组合策略来增强其在SCLC和SCLC的其他分子亚型中的抗抗效应。
多发性骨髓瘤：BET蛋白水解靶向嵌合分子与CDK9抑制剂联合治疗
细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9) 与溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白结合，通过磷酸化 RNAP II C 末端结构域的丝氨酸 2 来促进转录延长。我们在体外研究了选择性 CDK9 抑制剂 (AZD 4573 和 MC180295) 对人类多发性骨髓瘤细胞的治疗潜力。与对照细胞相比，多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系中 CDK9 的短发夹 RNA 沉默降低了细胞活力，表明 MM 细胞对 CDK9 的依赖性。为了探索与 CDK9 抑制剂的协同作用，添加了蛋白水解靶向嵌合分子 (PROTAC) ARV 825。后一种药物导致 BET 蛋白泛素化，从而导致其快速高效降解。与单独使用任何一种药物相比，ARV 825 和 AZD 4573 联合治疗 MM 细胞可显著降低其 BRD 2、BRD 4、MYC 和磷酸化 RNA pol II 的蛋白质表达。联合治疗在体外和体内协同抑制多发性骨髓瘤细胞，且体重减轻不明显。与单独使用一种药物相比，该组合还导致低剂量的凋亡细胞显著增加。总之，我们的研究首次表明 BET PROTAC（ARV 825）和 AZD 4573（CDK9 抑制剂）的组合对 MM 细胞有效。
学会下注：使用强化学习来改善基于拍卖的智能交叉口中的车辆出价
摘要：随着物联网的出现，城市将很快被自动驾驶汽车填充，并由能够与城市基础设施和车辆积极互动的智能系统管理。在这项工作中，我们提出了一个基于强化学习的模型，该模型教授自动连接的车辆如何在这种环境中进行导航时如何节省资源。尤其是在基于拍卖的交叉管理系统的背景下，我们专注于预算节省。，我们通过不同的交通条件进行了一些深入的Q学习训练，以在节省货币和旅行时间之间的权衡方面找到最有效的变体。之后，我们将模型的性能与先前提出的随机策略进行了比较，即使在不利的交通状况下也是如此。我们的模型似乎很强大，并设法节省了大量货币，而无需大大增加流量的等待时间。例如，学习者出价者在交通繁忙的情况下节省了至少20％的预算，相对于标准投标者，较轻的交通量高达74％，并且节省了随机投标者的三倍。结果和讨论表明，在预见的未来现实生活中，该提案的实际采用。
在尼泊尔建立能源效率（BET）
要有效地研究并发展上述方面以提高建筑物的能源效率，必须了解其起点。在尼泊尔，没有关于运营和体现能耗的基线数据。在其Bagmati，Lumbini和Gandaki的重点省进行了一项基线研究，以解决这一差距。本文件介绍了基线研究的结果，重点介绍了三种建筑类型：住宅，日用办公室和酒店建筑物。基线研究旨在了解所选省份各种生物气候区域所选类型的能源使用模式。这项研究有可能在定义专门针对住宅，日用办公室和酒店建筑物中的能源消耗模式中发挥作用，从而为在其他省份和其他建筑类型中进行进一步研究铺平了道路，并随后导致建立了未来有效的代码和标准。
机器学习电生理信号预测室性心律失常：系统评价和研究间异质性检验
本研究之前的证据 心脏性猝死 (SCD) 和恶性室性心律失常 (VA) 是全球主要的公共卫生问题。尽管已经确定了 SCD 和恶性 VA 的危险因素（例如左心室射血分数 ≤ 35%），但大多数事件发生在没有任何危险因素的个体中。目前，尚无有效的筛查工具来识别 SCD 或恶性 VA 的高危人群。人工智能 (AI) 的出现以及使用体表心电图 (ECG)、心脏内设备和可穿戴传感器非侵入性获得的电生理信号的日益普及，可以促进对 SCD 和恶性 VA 的个性化预测。我们搜索了 MEDLINE (Ovid)、EMBASE (Ovid)、Scopus、Web of Science 和 Cochrane Library Databases 电子数据库，以查找 2021 年 8 月之前发表的研究，这些研究开发了机器学习 (ML) 或深度学习 (DL) 模型，用于使用电生理信号预测恶性 VA 或 SCD。我们发现单个 ML 和 DL 模型的预测性能通常很高，尤其是从公开数据集中得出的 ML 和 DL 模型具有更高的准确性。然而，这些研究的特点是
溴结构域和BET家族蛋白作为癌症治疗中的表观遗传靶标：它们的降解，目前的药物和可能的protac
数十年来，恶性肿瘤一直是对人类健康的主要威胁。研究表明，每年将诊断约2000万新的癌症新病例。1在包括抑制剂和抑制剂，单克隆抗体和免疫疗法的癌症治疗中记录了显着改善。小分子抑制剂可以与靶蛋白紧密结合以抑制酶活性并诱导细胞周期停滞或凋亡。然而，肿瘤细胞中的靶蛋白倾向于恢复其活性，从而导致通过在靶蛋白中过度表达或突变获得耐药性。2抗体蛋白质越来越受欢迎，其优势是长时间的药代动力学专业生物和高结合对靶标的效果。抗体的主要治疗途径是破坏细胞外蛋白质与蛋白质或配体之间的相互作用。此外，必须面临的一系列挑战包括膜的渗透率差，肠内给药和高成本。3 - 5 RNA干扰分子o te EN实现令人兴奋的活动
BRG1/BRM抑制剂靶标AML干细胞，并发挥上BET或MENIN抑制剂的临床前功效
BRG1/BRM inhibitor targets AML stem cells and exerts superior preclinical efficacy combined with BET or Menin inhibitor Warren Fiskus 1 , Jessica Piel 2 , Mike Collins 2 , Murphy Hentemann 2 , Branko Cuglievan 1 , Christopher P. Mill 1 , Christine E. Birdwell 1 , Kaberi Das 1 , John A. Davis 1 , Hanxi Hou 1 , Antrix Jain 3 , Anna Malovannaya 3 , Tapan M. Kadia 1 , Naval Daver 1 , Koji Sasaki 1 , Koichi Takahashi 1 , Danielle Hammond 1 , Patrick Reville 1 , Jian Wang 1 , Sanam Loghavi 1 , Rwik Sen 4 , Xinjia Ruan 1 , Xiaoping Su 1 , Lauren B. Flores 1 , Courtney D. DiNardo 1 and Kapil N.巴拉1 *。1德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，77030； 2 Foghorn Therapeutics，剑桥，马萨诸塞州，02139； 3贝勒医学院，德克萨斯州休斯敦，77030； 4个活跃图案，加利福尼亚州卡尔斯巴德，92008运行标题：BET或MENIN抑制剂关键词的BRG1/BRM抑制剂：BRG1：BRG1，染色质改造，BET抑制剂，Menin抑制剂，AML利益冲突：Kapil N. Bhalla从Iterion，Foghorn和Nurix Alix Alix Alix Alix and Heix Alix and Alix Accant and Heix and Alix and Alix and Alix and Alix and Alix and Alix and a.治疗学。 Jessica Piel，Mike Collins和Murphy Hentemann受到Foghorn Therapeutics的使用。 rwik sen是活跃图案的雇员。 所有其他作者都声明他们没有利益冲突要披露。 *通讯作者：德克萨斯大学M.D.大学白血病系Kapil N. Bhalla 安德森癌症中心，1400 Holcombe Blvd，第428单元，德克萨斯州休斯敦，77030；电子邮件：kbhalla@mdanderson.org安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦，77030； 2 Foghorn Therapeutics，剑桥，马萨诸塞州，02139； 3贝勒医学院，德克萨斯州休斯敦，77030； 4个活跃图案，加利福尼亚州卡尔斯巴德，92008运行标题：BET或MENIN抑制剂关键词的BRG1/BRM抑制剂：BRG1：BRG1，染色质改造，BET抑制剂，Menin抑制剂，AML利益冲突：Kapil N. Bhalla从Iterion，Foghorn和Nurix Alix Alix Alix Alix and Heix Alix and Alix Accant and Heix and Alix and Alix and Alix and Alix and Alix and Alix and a.治疗学。Jessica Piel，Mike Collins和Murphy Hentemann受到Foghorn Therapeutics的使用。rwik sen是活跃图案的雇员。所有其他作者都声明他们没有利益冲突要披露。*通讯作者：德克萨斯大学M.D.大学白血病系Kapil N. Bhalla安德森癌症中心，1400 Holcombe Blvd，第428单元，德克萨斯州休斯敦，77030；电子邮件：kbhalla@mdanderson.org安德森癌症中心，1400 Holcombe Blvd，第428单元，德克萨斯州休斯敦，77030；电子邮件：kbhalla@mdanderson.org
在酒精使用障碍患者中进行的“稳赢还是赌一把”决策任务中，颅内亚秒多巴胺测量结果表明
目的 据作者所知，尚无关于酒精使用障碍 (AUD) 患者亚秒时间尺度上多巴胺波动的数据报道。在本研究中，在“稳操胜券” (SBORG) 决策任务中监测了 2 名有 AUD 病史和 2 名无 AUD 病史的患者的多巴胺释放，以开始描述 AUD 对反事实信息（与后悔和解脱的心理概念相关）的亚秒级多巴胺反应如何改变。 方法 使用人体伏安法每 100 毫秒测量一次细胞外多巴胺水平。在有 AUD，n = 2）或无 AUD，n = 2 病史的患者中，在深部脑刺激电极植入手术（用于治疗运动障碍）期间对其尾状核进行测量。参与者执行了 SBORG 决策任务，他们在稳操胜券的结果和有 50% 机会的金钱赌博结果之间做出选择。结果发现，多巴胺水平快速变化，似乎受“本可能发生的事情”和患者的 AUD 状态调节。积极的反事实预测误差（与缓解相关）将有无 AUD 病史的患者区分开来。结论有无 AUD 病史的患者对反事实信息的多巴胺能编码似乎有所不同。本研究的主要局限性是样本量有限，但这些数据为成瘾患者在实时决策过程中的多巴胺能生理学提供了难得的见解。作者希望未来的工作能够扩大样本量并确定当前结果的普遍性。
2021; 17（15）：4474-4492。 doi：10.7150/ijbs.62236研究论文共同靶向BET BET BROMODOMAIN BRD4和RAC1抑制了生长，STEMNESS和肿瘤
BET BET BROMODOMAIN BRD4和RAC1 ONCEGONES被认为是癌症的重要治疗靶标，并在肿瘤发生，生存和转移中起关键作用。然而，在不同分子亚型的乳腺癌中，包括Luminal-A，HER-A-2阳性和三重阴性乳腺（TNBC）的BRD4-RAC1信号通路的联合抑制作用仍然未知。在这里，我们通过上下文依赖性的方式通过将乳腺癌的不同分子亚型中BRD4-RAC1致癌信号结合在一起，证明了一种新的共同定位策略。我们表明，JQ1（BRD4的抑制剂）和NSC23766（RAC1的抑制剂）的联合治疗可抑制细胞的生长，克隆性潜能，细胞迁移和乳腺干细胞的膨胀，并诱导乳腺癌细胞分子亚型的自噬和细胞衰老。从机械上讲，JQ1/NSC23766联合处理会破坏MYC/G9A轴，随后增强了FTH1以发挥抗肿瘤作用。此外，联合治疗靶标HDAC1/AC-H3K9轴，因此表明该组合在组蛋白修饰和染色质模型中的作用。c-myc消耗和与维生素-C共同治疗使乳腺癌细胞的不同分子亚型敏感到JQ1/NSC23766组合，并进一步降低细胞的生长，细胞迁移和乳腺圈形成。重要的是，使用异种移植小鼠模型在体内抑制乳腺肿瘤的生长。在临床上，RAC1和BRD4表达在乳腺癌患者的样本中呈正相关，并在乳腺癌的不同分子亚型中显示出高表达模式。Rac1和BRD4蛋白都可以预测乳腺癌患者的生存率不佳。综上所述，我们的结果表明，BRD4-RAC1途径的结合抑制作用代表了乳腺癌不同分子亚型的一种新颖而潜在的治疗方法，并突出了通过c-Myc/g9a/g9a/fth1 axis和下降量调节的乳房肿瘤发生在乳腺癌造成乳腺癌中的Rac1-BRD4信号传导的重要性。