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化学和解决方案。氯化镁（MGCL 2），碳酸氢铵（NH 4 HCO 3），L-甘氨酸，Trizma®碱基，Tween-20，乙醇胺（EA），N-（3-二甲基氨基氨基丙基）-N'-乙基甲基二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二酰基（EDC） bovine serum albumin (BSA), sodium hydroxide, sodium chloride, 4-morpholineethanesulfonic acid monohydrate (MES), hydrochloric acid, formic acid (FA), streptavidin-alkaline phosphatase from Streptomyces avidinii conjugate (Strep-ALP) and lysozyme from chicken egg white were purchased from Merck （意大利米兰）。磷酸钾（KH 2 PO 4），二氯磷酸二硫酸氢钾（K 2 HPO 4），磷酸钠二迪巴斯二硫酸二硫代十二碳水化酸盐（Na 2 HPO 4·12H 2 O），氯化钾和无rnase含水量和无RNase水的含量是从Carlo Erba（Cornaredo Erba（Cornaredo）（Cornaredo）（Cornaredo）（Cornaredo）（Cornaredo），Milan，Milan，Milan，Milan，Milan，Italan，Italan，Italy。氢喹酮双磷酸（HQDP）由Metrohm Italiana（Origgio，意大利Varese）提供。通过Milli-Q Element A10系统（Millipore，旧金山，加利福尼亚州，美国）获得了去离子水，并用于缓冲溶液制备。缓冲溶液的组成如下。无RNase缓冲液用于所有RNA适体的实验中。单链DNA序列购自Biomers.net（德国ULM），而C80RNA序列是从代替（Carlo Erba，Carlo Erba，Milan，意大利）。所有的寡核酸均处于干燥状态，适当地等分以避免反复的冻结/解冻周期。在Milli-Q水中以DNA寡核素进行了冻干等分试样的重悬，而C80RNA的无RNase水中的水则达到了供应商建议的100μM终浓度。库存溶液存储在-20°C。MES缓冲液：25毫米ME（pH 5.0）; Tris缓冲液：0.1 MTrizma®基础，5 mm MGCL 2（pH 7.4）; TRIS-T缓冲液：0.1 MTrizma®基础，5 mm MGCL 2，0.05％w/vtween®20（pH 7.4）; TRIS盐水缓冲液：20 mMTrizma®基础，5 mM MGCL 2，0.1 M NaCl（pH 7.4）;含镁离子（PBS-MG 2+）的磷酸盐缓冲盐盐水：1.5 mm kH 2 PO 4，8 mm Na 2 HPO 4，137 mm NaCl，2.7 mm KCl，1 mm MGCL 2（pH 7.4）；从Thermo Fisher Scientific（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）购买磷酸盐缓冲盐水（PBS）作为干燥粉末，其溶解后具有以下成分：0.1 m Na 2 HPO 4，0.15 m NaCl（pH 7.2）； Tris甘氨酸钾（TGK）缓冲液：25 mMTrizma®基础，192 mm L-甘氨酸，5 mm K 2 HPO 4（pH 8.3）。
开发并部署全国范围内的糖尿病患者慢性肾病进展预测模型
慢性肾病 (CKD) 是糖尿病引起的主要并发症，约 25% - 40% 的糖尿病患者会患上糖尿病肾病 (1)。糖尿病不仅是最常见的疾病之一，也是导致肾衰竭的主要原因。根据美国肾脏数据系统 (USRDS) 的数据 (https://adr.usrds.org/2021/end-stage-renal-disease/11-international-comparisons)，在新加坡，糖尿病占需要透析的终末期肾衰竭 (ESKF) 病例的三分之二，患病率位居世界最高之列。糖尿病通过两种主要途径导致肾脏损害：慢性高血糖和肾素-血管紧张素系统的激活。这些过程最终会导致肾小球硬化、白蛋白尿和肾功能损害 (2)。预计到 2040 年，CKD 将成为全球第五大死亡原因 (3)。由于 CKD 在早期往往没有症状，因此通常诊断较晚。ESKF 患者的治疗需要大量资源，对于资源有限、预算受控的医疗保健系统而言，这仍然是一个巨大的挑战。患者本身的生活质量也会显著下降，并因病情而背上经济负担。识别出肾功能恶化风险高的患者对于避免或延缓他们发展为 ESKF 至关重要。这些患者可以在早期接受治疗，并尽早参与长期肾脏护理计划。肾脏病评估、管理和优化 (NEMO) 计划的引入是为了在初级保健环境中更早地优化肾脏保护治疗。与未参加 NEMO 的糖尿病患者相比，参加 NEMO 计划的患者肾功能恶化率降低了 28% ( https://www.healthhub.sg/az/medical-and-care-facilities/nemo-programme-for-diabetic-kidney-patients )。然而，NEMO 计划仅关注新加坡一个综合诊所集群的患者，且仅针对一个治疗参数。因此，由新加坡所有公立医院的肾病专家组成的整体降低和跟踪慢性肾脏病方法 (HALT-CKD) 计划于 2017 年启动，作为 NEMO 计划的增强和扩展版本。HALT-CKD 国家计划的目标和跟踪对象更为广泛，即新加坡所有 1 期至 4 期 CKD 患者。该计划也在新加坡所有综合诊所开展，旨在识别和控制 CKD 的循证风险因素，以延缓 CKD 进展。一些西方国家已研究了 CKD 进展的预测方法，以协助患者的早期干预。Tangri 等人（4）在加拿大人群中建立了 CKD 进展为 ESKF 的风险模型，并发现了一系列重要指标——年龄、性别、估计肾小球滤过率 (eGFR)、以及尿白蛋白、血清钙、血清磷酸盐、血清碳酸氢盐和血清白蛋白的水平。后来，该模型针对多国队列进行了评估和重新校准（ 5 ）。Tangri 等人的方法也用于预测需要肾脏替代治疗的肾衰竭的概率和时间（ 6 ）。Ramspeck 等人（ 7 ）选择了 11 个肾衰竭预测模型，并在两个大型队列中对其进行了验证
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根据Tullio Simoncini博士的说法，癌症的主要原因是白色念珠菌，一种常见的真菌，可以用抗真菌剂进行治疗，不符合获得专利的资格。他认为，癌症和肿瘤是由人体内部的真菌生长引起的，支持癌症与真菌之间的联系。“癌症是一种真菌”一书概述了真菌感染如何始终形成肿瘤形成的基础，试图在整个生物体中散布而不会停止。这本书已翻译成英文，意大利语，荷兰语和法语。Simoncini博士使用碳酸氢钠（已知最强的抗真菌剂）成功治疗了许多癌症患者，观察到几周内肿瘤消失了。在他的书中，西蒙奇尼博士强调了面对慢性疾病的人类正直和永久性优先级的疗法的必要性，这是无法通过当前治疗方法有效解决的。与癌症的斗争是双重的：打击身体疾病本身，挑战社会态度和个人偏见，以抵制创新和进步。研究探讨了包括胃肠道，肺部和乳腺肿瘤在内的各种癌症中真菌生态与细菌组之间的相互作用。研究表明，真菌在肿瘤进展和结局中起作用，不同类型的癌症中存在不同的物种。例如，白色念珠菌与胰腺癌有关，而酿酒酵母与口服鳞状细胞癌有关。免疫。89，E00648-20）。 Med。 26，59–64; Nature 620，E1 – E6）。89，E00648-20）。Med。26，59–64; Nature 620，E1 – E6）。26，59–64; Nature 620，E1 – E6）。此外，已经发现人类肿瘤微生物组由肿瘤型特异性细胞内细菌组成。这些发现表明，肿瘤微环境中真菌与细菌之间的相互作用可能会影响癌症的结果。与人类微生物组有关的癌症相关发现已因错误而无效。这种批评得到了Biorxiv（doi：10.1101/2023.02.10.528049）的预印本的支持，研究人员对Pan-Cantcanter微生物结构的特殊性表示谨慎。先前的研究探索了微生物群中的细菌 - 真菌相互作用及其在人类健康和疾病中的潜在相关性及其致病影响（参考文献：肠道微生物14，2105610;微生物7，459）。这些相互作用可以跨越王国，影响宿主健康和疾病，这是由关于菌根和真菌 - 细菌相互作用的研究报告的（感染。研究表明，与癌症相关的真菌可以促进肿瘤发生，但是这些微生物在癌症中的作用仍然很少知道（参考文献：Nat。为了更好地了解癌症的癌症组，研究已经分析了其测序和全基因组测序数据来自各种癌症类型的患者（参考：MBIO E0160723）。此外，研究强调了模式识别受体增强癌症免疫疗法的潜力（Ann。oncol。28，1756–1766）。共生细菌激活HIF-1α和LL-37可以抑制白色念珠菌的定植（Nat。Med。21，808–814）。最近的研究表征了多种类型癌症的真菌，并揭示了它们的分布，与免疫细胞的关系以及可能的预后价值（细胞； Biorxiv doi：10.1101/2023.02.02.10.528049）。这些发现证明了微生物与癌症之间的复杂相互作用。在最近的研究中，研究人员在理解与各种类型癌症相关的真菌签名方面取得了长足的进步。通过整合四种不同的染色技术，科学家能够在多种癌症组织微阵列中可视化真菌。调查结果表明，真菌在癌症中无处不在，其组成因癌症类型而异。类似于肠道微生物中的多样性，发现真菌的丰度低于肿瘤组织中细菌的丰度。然而，与健康对照组相比，癌症类型的真菌症丰富度在癌症类型上显示出显着差异，肿瘤样品中的真菌表达明显更高。值得注意的是，某些类型的真菌被发现富含特定的癌症，例如乳腺肿瘤中的cladosporium sphaerospermum和cladosporium属，在乳腺癌中，曲霉和琼脂霉中的琼脂菌。此外，研究人员通过定义从20种不同类型的真菌循环真菌DNA的签名来开发了一种将癌症患者与健康个体区分开的策略。鉴于真菌与细菌之间的相互作用，科学家研究了肿瘤内的霉菌组和细菌组之间的关系。这是癌症分枝杆菌组的诊断和预后潜力的基础，突出了其在早期疾病检测中的价值。他们发现，大多数类型的真菌与特定细菌物种共存，这表明肿瘤可能有利于真菌和细菌的生长，从而产生非竞争性群落，与典型环境不同。使用多种机器学习策略和差异丰度测试，研究人员能够区分癌症类型中的癌性和非癌组织。在另一项研究中，使用来自各种癌症样品的全基因组测序数据的分析表明，与细菌DNA相比，真菌读数的比例要小得多。来自某些区域的组织，例如头部和颈部，结肠和胃，表现出相对较高的真菌DNA。为了准确捕获Mycobiome，研究人员采用了基于患病率的净化模型来消除可能导致假阳性信号的污染物真菌。这些发现还强调了了解癌症中真菌组成的重要性，与其他类型的癌症相比，胃肠道肿瘤显示出不同的模式。癌症可以广泛地分为两种类型：念珠菌（Ca-Type）和糖疗法（SA-Type）肿瘤，它们在真菌的丰富度上有所不同。这些真菌感染通常与T辅助2（Th2）型过敏反应有关。基因表达模式和免疫反应在两种类型的GI癌中有所不同。Ca-type肿瘤表现出促炎性细胞因子（例如白介素（IL）-1和IL-6）的过表达，表明17型签名。该研究还揭示了真菌与细菌之间的共存和关联。相比之下，念珠菌通常与胃癌有关，而爆炸性占主导地位的肺部肿瘤样本，而马拉西亚（Malassezia）在乳腺癌中普遍存在。念珠菌的存在已被确定为GI癌症晚期疾病的预测生物标志物，与存活率差有关。这些发现表明，真菌在宿主的免疫反应和癌症进展中起着至关重要的作用，强调了微生物组（包括Mycobiome）在癌症生物学中的重要性。需要进一步的研究来研究真菌诱导炎症并促进癌症进展的潜在机制。结果对癌症诊断，预后和药物发育以及癌症研究的其他方面具有影响。但是，必须解决这些研究中使用的样本池的局限性，需要消除污染物和假阳性真菌DNA。研究项目LD19C070001和来自GUSU的领先人才创新的计划ZXL2022505均已披露，没有任何利益冲突。
药物赋形剂及其用途
药物赋形剂在新药开发中起着至关重要的作用。赋形剂的选择是制定科学家选择材料的正确等级和数量的关键步骤。因此，了解赋形剂的性质，起源和与活性药物成分（API）的兼容性是必不可少的。在这里，我们根据其给药，起源和功能将药物赋形剂分为不同的类别：赋形剂的类型：药物赋形剂在药物输送和有效性中起着至关重要的作用，尽管不活跃。它们被用作填充剂，粘合剂，涂料，崩解剂等，以确保稳定性，吸收和安全性。主要赋形剂是与配方相关的固体剂量，但是由于价格和竞争，它们的使用处于压力下。不同的制造商可能具有不同的规格，并且应用的制造工艺或原材料可能会影响赋形剂特征。这些无名行业的无名英雄有各种类型，包括无机和有机化学物质。药物赋形剂可提高溶解度，生物利用度和控制药物释放率，提供稳定性，改善味道和增强外观。了解它们的重要性对于欣赏药物配方和个性化药物的复杂性至关重要。###药物赋形剂通过用作粘合剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂和涂料在药物制剂中起着至关重要的作用。*像羟丙基甲基纤维素（HPMC），氢核糖和玉米淀粉一样的粘合剂，将成分保持在一起。这些添加剂可以增强药物的外观，美学吸引力，味觉和吞咽性，最终提高患者的依从性，尤其是在儿科和老年群体中。不同类型的赋形剂具有特定的功能： *稀释剂，例如微晶纤维素，乳糖和淀粉，有助于提供大量药物。*溶解剂，例如淀粉乙醇酸钠，纤维素衍生物和povidone辅助药物的吸收分解。*由HPMC，氢核糖和Candelilla蜡制成的涂料可改善味道和吞咽特征。除了其特定作用外，赋形剂还有助于药物的剂量形式，无论是片剂，液体还是可注射剂的形式。他们可以增强药物的外观和美学吸引力，使它们对患者更具吸引力。悬浮剂：共解酮，聚乙烯氧化物；颗粒剂：共解酮，聚乙烯氧化物；膜形成：羟丙基甲基纤维素（HPMC），氢蛋白酶。涂料材料：opadry，二氧化钛，钉，甲基纤维素，乙基纤维素。片剂粘合剂：明胶，粘液。崩解剂：硬脂酸钙，硬脂酸镁，胶体二氧化硅。润滑剂：硬脂酸镁，硫酸钠钠，硬脂素富马酸钠，蓖麻油氢化。滑翔机：滑石粉，胶体硅二氧化硅。乳化剂：甘油酸酯，氧化聚乙烯。悬浮代理：黄玉口香糖，角叉菜胶。膜形成聚合物：HPMC，氢化素。肠涂料材料：Eudragit。防腐剂：甲基对羟基苯甲酸酯，丁替替苯甲酸酯，羟基苯甲酸羟基苯甲酸酯，索比克酸，苄醇，丙酸钠，索比特钾，苯甲酸钠。增塑剂：甘油，矿物油，柠檬酸三乙酯，三乙酸酯。保湿剂：甘油，矿物油，三乙酸酯。溶剂：聚乙烯氧化物，甘油。滋补剂：氯化钠。甜味剂：糖精，阿斯巴甜。磷酸盐缓冲剂二硫酸剂充当抗染料剂，润肤剂和持续释放成分；甘氨酸用于良性。甘油单肠酸盐用作乳化剂，溶解剂和片剂粘合剂；糖贝纳特作为涂料剂和片剂粘合剂的功能。碳酸氢钾充当碱化剂和治疗剂，而磷酸则用作酸化剂。多氧40硬脂酸酯用作乳化剂和溶解剂，而硅胶用于吸附。山梨糖醇单消毒剂是一种溶解剂，钠代表硫酸钠充当抗氧化剂。柠檬酸钠二水合物作为碱化剂，缓冲剂和乳化剂的功能。琥珀酸用作酸度调节剂。药物赋形剂是添加到药物中的物质，以增强其性能和稳定性。这些添加剂包括涂料剂，例如纤维素衍生物和聚乙烯醇，可帮助片剂或胶囊在体内分解。溶解剂，例如淀粉，纤维素衍生物和淀粉乙醇酸酯，可确保这些药物与胃肠道中的水接触时，可以平稳地分解。润滑剂，例如滑石粉和硬脂酸镁，可防止成分在制造过程中结合在一起。赋形剂对药物的愈合能力没有直接影响，但它们在制剂中至关重要，确保稳定性和使患者更容易接受药物。这些添加剂还可以通过修改吸收率和溶解度来调整药物性能。赋形剂可以在特定的pH水平下迅速溶解，从而使药物选择性递送到胃肠道的某些区域，从而优化吸收。对于某些药物化合物，赋形剂可以提高溶解度，对于需要胃肠道液体溶解的口腔摄入至关重要。药物赋形剂在通过充当抗氧化剂或防腐剂来维持药物稳定性方面也起着关键作用，从而通过与环境的化学反应来保护活性药物成分免受降解。它们还可以通过防止悬浮液或片剂变形中的成分的聚集或分离来保持身体稳定性。此外，赋形剂控制将药物释放到患者系统中。可以使用各种赋形剂来修改释放，例如形成矩阵的聚合物或控制药物扩散并延长作用持续时间的聚合物。肠涂的片剂使用赋形剂将药物免受胃酸的侵害，以确保它仅在可以吸收的上肠中释放。使用药物赋形剂可以显着影响某些药物的生物利用度，以增强或限制吸收。赋形剂可以通过修饰屏障特性或药物溶解度来改善生物屏障中可吸收不良的药物的渗透。一个常见的例子是将吸收增强剂与肽药物结合在口服制剂中，以增强其通常较差的口服生物利用度。相反，某些赋形剂可以通过在胃肠道中与它们结合并减少其吸收到全身循环中，从而限制某些药物的吸收，从而控制过量和毒性。除了生物物理特性之外，赋形剂还可以在增强药物可服从性方面发挥额外的作用，最终导致患者的可接受性和依从性，这对儿科和老年患者尤为重要。他们可以改善味道，香气或颜色，从而使药物对患者更具吸引力。没有赋形剂，许多药物可能具有不愉快的味道或气味，灰心丧气。赋形剂是药物制剂中的关键组成部分，可提高稳定性，有效性，控制释放和管理吸收水平。它们的影响扩展到患者的可接受性和整体药物的效力，这使得他们的纳入至关重要。赋形剂还可以堆积固体药物制剂以确保药物功效。赋形剂在药物组成中的重要性必须在批准之前严格遵守安全标准和法规。在药品中使用赋形剂之前，它必须进行严格的安全测试，以证明对患者没有明显的风险。为了保护患者，公司必须概述对药物包装的潜在副作用。这包括体外和体内测试，重点是毒性，遗传毒性，全身毒性，刺激或敏化的潜力，生殖系统效应和致癌性。每种赋形剂都需要在用于药物产品之前的监管批准，而美国FDA和EMA在设定安全标准方面发挥了关键作用。尽管进行了严格的测试，但药物赋形剂可能会导致某些患者的副作用，范围从轻度反应到更严重的反应。宣布药物中使用的赋形剂的透明度对于患者的安全至关重要，因为某些患者可能会对某些赋形剂产生过敏或不耐受性，这对于他们必须意识到药物中的所有成分至关重要。为了确保医疗保健提供者在开处方药时的明智决定，FDA要求制造商在标签上列出其产品中使用的所有赋形剂。一旦获得赋形剂获得监管批准并正在使用，它会通过销售后的监视不断评估，以检测任何意外的不良反应并采取适当的行动。赋形剂对药物疗效的关键影响通常被低估了，因为它们不仅影响生物利用度，而且还要管理活跃的药物成分递送，并有助于药物稳定性和安全性。辅助测试和严格的调节对于确保药物配方的安全性和效力至关重要。赋形剂不再考虑惰性；相反，它们现在旨在提高药物效率。科学家可以使用纳米技术更准确地控制赋形剂特性，从而提供出色的药物递送解决方案。定制赋形剂的创建是一个不断发展的领域，由于赋形剂功能理解和尖端技术的进步，它允许精确的设计和生产。纳米技术是一个突破性的领域，具有纳米尺寸的赋形剂，有助于通过独特的相互作用潜力来增强药物效力。也有从植物，动物或海洋来源向自然或生物赋予的转变，这些植物，动物或海洋来源提供了增加的药物可利用性，生物相容性和制造成本降低。赋形剂使用的未来趋势是为个性化医学量身定制，在这种情况下，精确的药物不仅需要在活跃的药物中，而且还需要革命性的耐用性，并在启用范围内进行了启发性，并且耐受性，患者的耐受性，适用性，耐用性，耐用性。药品，使形状，大小和成分的个性化药物剂量。赋形剂会影响最终产品的属性，例如释放动力学，机械性能和处理，从而可以精确控制空间沉积，以最大程度地提高功效，同时最大程度地减少副作用。赋形剂领域并非没有挑战，监管障碍是持续的障碍。然而，创新赋形剂在提高药物疗效和患者合规性方面的潜在益处使得持续的研究和监管进化至关重要。随着新技术的出现，例如工程或纳米赋形剂，它们可能需要复杂的监管途径才能获得批准。然而，这些进步可能会彻底改变药物递送，为全球患者提供新的治疗选择。药物赋形剂正在迅速发展，新型类型和前瞻性方法正在不断发展。尽管经常没有注意到，这些成分通过影响药物的吸收，有效性和稳定性而在现代医学中起着至关重要的作用。