XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemblockade
靶向 CD96 可通过增强宫颈癌中的 CD8+ TIL 功能来克服 PD-1 阻断耐药性
摘要 背景 复发性和晚期宫颈癌 (CC) 的预后仍然很差，因此需要新型疗法来治疗。尽管针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 通路的疗法已被批准用于治疗 CC，但很大一部分患者表现出先天性耐药性。联合使用检查点抑制剂可以增强其疗效。方法 从 CC 患者获取血液样本、肿瘤标本和瘤周 (PT) 组织。通过流式细胞术分析 CC 标本中 CD8+ T 细胞的抑制性受体表达和表型分析。通过免疫组织化学和免疫荧光测量肿瘤细胞表达的 CD96 配体。通过基于 CC 标本单细胞培养的离体治疗试验评估对派姆单抗的敏感性。使用离体治疗试验和人乳头瘤病毒阳性 TC-1 异种移植小鼠模型在体内探索 PD-1 和/或 CD96 阻断的疗效。结果我们发现对 PD-1 阻断不敏感的 CC 患者的 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 上 CD96 表达升高。这些表达 CD96 的 CD8+ TIL 通常共表达 PD-1。来自 scRNA-seq 数据的 CD96+CD8+/CD96−CD8+ T 细胞基因特征的比例与宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌患者的不良生存率显着相关。与血液和 PT 组织相比，与 CD96 竞争的共刺激受体 CD226 在肿瘤中下调。CD96 和具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体 (TIGIT) 在肿瘤内 CD8+ T 细胞上上调。CD226/CD96/TIGIT 信号配体在 CC 肿瘤组织中广泛表达。表型分析显示，PD-1+CD96+CD8+ TIL 表现出终末衰竭效应表型，T 细胞免疫球蛋白黏蛋白受体 3 (TIM-3) 和颗粒酶 B (GZMB) 水平高，促炎细胞因子和细胞毒性分子水平极低。PD-1+CD96 细胞表现出前体衰竭表型，TCF-1 阳性。PD-1 阻断后，CD8+ TIL 进一步上调 CD96。CD96 阻断治疗显著增强了 PD-1 阻断，从而抑制肿瘤生长，并改善小鼠和 CC 标本模型中 CD8+ TIL 的功能。
对干细胞疗法的全面综述
在包括171名患者中，36例同时接受了β受体阻滞剂和ICI。在服用β损坏者的患者中无进展生存期（HR 0.74，95％置信区间（CI）0.48-1.12，p = 0.151）中没有显着增加，并且在整体存活中没有发现统计学上的显着差异。An apparent trend was observed towards better outcomes in the beta-blocker group, with a median overall survival of 9.93 months in the group not taking β -blockers versus 14.90 months in the β -blocker group (p = 0.291) and a median progression-free survival of 5.37 in the group not taking β -blockers versus 10.87 months in the β -blocker group (p = 0.151）。9（25％）患者在非β受体阻滞剂组中没有进行性疾病。两组之间的这种差异在统计学上是显着的（p = 0.047）。
抗PD-1/PD-L1免疫检查点封锁背后的免疫机制：肿瘤内重新振奋或全身诱导？
摘要：抗PD-1/PD-1/PD-L1免疫检查点阻滞（ICB）已被广泛用于治疗多种类型的癌症。可以很好地确定PD-L1表达癌细胞可以直接通过PD-L1-PD-1相互作用直接抑制PD-1 + T细胞的细胞毒性。但是，肿瘤内PD-L1表达的组织学定量提供了有限的预测值，而PD-L1阴性患者仍然可以从ICB治疗中受益。因此，目前的主要临床挑战是目标反应率低，反应与非反应患者背后的免疫机制不明确。在这里，我们回顾了最近的研究，强调了纵向前后ICB治疗对各种类实体瘤患者的重要性，以阐明ICB治疗背后的机制。一方面，ICB通过重新活化肿瘤内PD-1 +耗尽的T细胞（“释放制动器”）来诱导肿瘤微环境的变化。另一方面，ICB还可以影响肿瘤排出的淋巴结中的全身抗肿瘤免疫力，以诱导癌症特异性T细胞的启动/激活，这可以通过T细胞克隆膨胀/外周血液中的替代来证明。这些研究表明，ICB治疗不仅对肿瘤微环境（“战场”）作用，而且还作用于实体瘤患者的免疫器官（“训练营”）。对ICB治疗背后的免疫机制的更深入了解将为进一步改善临床反应铺平道路。
lncRNA-PART1-PHB2轴的阻塞赋予对PARP抑制剂的抗性，并促进卵巢癌的细胞衰老 场景设置和强迫数据进行影响模型评估和影响归因于部门间影响模型的第三轮 5：2饮食会影响有或没有2型糖尿病的受试者的胰岛素分泌和灵敏度的标记 - 非随机对照试验 在地下地雷管理电池电动汽车（BEV）的消防安全 由大量元素制成的钠离子电池的前瞻性生命周期评估 基于属性的遥测数据共享 - 适应欧盟项目的国际业务模型：跨国协作中Uppsala模型的宏观和微观创建 福利技术的想象力和政治 用于多功能应用的基于物理壳聚糖的可持续涂料中的博士学位论文 进一步开发瑞典可持续林业指标 机器人技术和自主系统 使用终身自我适应性来处理基于学习的自适应系统中适应空间的漂移
parpi目前是几十年来治疗卵巢癌的最重要突破，并且已融入了卵巢癌的初始维持疗法中。然而，导致PARPI耐药性的机制仍然没有核定。我们的研究旨在筛选新的目标，以更好地预测对PARPI的耐药性并探索潜在机制。在这里，我们对TCGA卵巢癌队列中的铂敏感和抗铂抗性基团之间的差异表达基因进行了比较分析。分析表明，与TCGA-ov队列中抗铂的个体相比，LNCRNA Part1在铂敏感的患者中得到了高度表达，并在GEO数据集和Qilu医院队列中进一步验证。此外，部分1的上调与卵巢癌的有利预后正相关。此外，体外和体内实验表明，部分1抑制对顺铂和PARP抑制剂的耐药性并促进了细胞衰老。衰老细胞对化学疗法更具耐药性。RNA反义纯化和RNA免疫沉淀测定法显示了Part1和PHB2（一种至关重要的线粒体受体）之间的相互作用。敲低部分可以促进PHB2的降解，损害线粒体并导致细胞衰老。 救援分析表明，PHB2的过表达明显降低了对PARPI的耐药性和由部分1敲低引起的细胞衰老。 PDX模型被用于进一步确认发现。敲低部分可以促进PHB2的降解，损害线粒体并导致细胞衰老。救援分析表明，PHB2的过表达明显降低了对PARPI的耐药性和由部分1敲低引起的细胞衰老。PDX模型被用于进一步确认发现。总的来说，我们的研究表明，lncRNA Part1有可能成为逆转parpi抗性并改善卵巢癌预后的新颖目标。
标题 亚铁可激活药物偶联物在 KRAS 驱动的肿瘤中实现了有效的 MAPK 阻断
KRAS 突变导致四分之一的癌症死亡，而且大多数无法用药治疗。几种 MAPK 通路抑制剂已获 FDA 批准，但在充分抑制肿瘤细胞中的 RAS/RAF/MAPK 信号所需的剂量下耐受性较差。我们发现致癌 KRAS 信号在突变 KRAS 介导的转化早期和整个过程中诱导了亚铁 (Fe 2+ ) 积累。我们将 FDA 批准的 MEK 抑制剂转化为亚铁可激活药物偶联物 (FeADC)，并在肿瘤细胞中实现了有效的 MAPK 阻断，同时保留了正常组织。这一创新使得对肿瘤动物进行可持续、有效的治疗成为可能，通过肿瘤选择性药物激活，产生卓越的全身耐受性。亚铁积累是 KRAS 转化的一个可利用特征，而 FeADC 有望改善 KRAS 驱动的实体瘤的治疗。
舒尼替尼通过树突状细胞对肉瘤发挥体外免疫调节活性并与 PD-1 阻断产生协同作用
结果：舒尼替尼除了对肉瘤细胞系具有抗增殖和直接促凋亡作用外，还促使肉瘤细胞中 PD-L1 上调。有趣的是，舒尼替尼治疗的肉瘤细胞促使树突状细胞完全成熟，并增加其诱导肉瘤反应性 T 细胞产生 IFN- g 的能力。相反，未观察到对 T 细胞增殖和 T 细胞亚群组成的影响。此外，骨和滑膜肉瘤细胞系均通过树突状细胞诱导 Treg，但舒尼替尼治疗完全消除了 Treg 诱导。最后，当肉瘤细胞系被加载到树突状细胞中时，会诱导效应 T 细胞和 Treg 中的 PD-1 上调，这为使用 PD-1 阻断提供了理论依据。事实上，nivolumab 的 PD-1 阻断与舒尼替尼协同诱导产生 IFN- g 的效应 T 细胞。
对狗pat肌肌腱的生物力学和粘弹性特性的定量评估，以响应不同的ut缩角度的神经肌肉阻断
pat肌肌腱（PT）对于维持关节的稳定性和促进运动至关重要。弹性学已被认为是评估人类和狗的PT特性的重要方法。尽管在人类研究中进行了广泛的文献，但犬研究中振荡方法的利用仍然有限。我们的研究代表了定量评估和比较肌肉松弛剂对PT在活狗中不同窒息角度的生物力学和粘弹性特征的影响。这项研究使用了五个健康的雌贝贝。生物力学（音调，刚度和降低）和PT的粘弹性（松弛时间和蠕变）在降级（0.5 mg/kg/kg/kg/kg/kg/ke）之前使用myotonpro（myoton ltd，estonia）进行了对（0.5 mg/kg/kg/k.gg/kg/kg/kg/k的体重），并在正常的，扩展的位置和弯曲位置进行。rocuronium的安全性，可控性和广泛的临床用途被选为兽医麻醉。对照组的双向方差分析表明，对照组的音调，僵硬和降低明显高于肌肉弛豫组。同时，对照组的松弛时间和蠕变明显低于肌肉松弛组。的发现表明，窒息角度位置和肌肉再含量给药从根本上改变了PT的生物力学负载条件，从而导致其粘弹性特性的变化。因此，这个新颖的定量数据可以使临床环境受益，这些临床环境需要准确，客观的方法来识别和监测狗的PT生物力学。
腺苷通路和免疫检查点双重阻断在非小细胞肺癌中的应用前景：基础研究和临床应用进展
Error 500 (Server Error)!!1500.That’s an error.There was an error. Please try again later.That’s all we know.
表观遗传 EGFR 基因抑制使结肠神经内分泌癌对 BRAFV600E 阻断治疗敏感 AC
摘要 ◥ 目的：由于对低分化神经内分泌癌特征性分子改变的了解有限，限制了针对驱动突变的靶向药物的临床开发。在此，我们旨在确定结肠神经内分泌癌 (co-NEC) 中的新分子靶点并证明匹配药物的有效性。实验设计：我们对 co-NEC 进行了多组学分析，以确定可用作有效药物靶点的遗传或表观遗传改变。我们将 co-NEC 样本与结直肠癌 (CRC) 进行了比较，以确定神经内分泌特异性特征。使用 BRAFV600E 阻断药物治疗患有 co-NEC 和患者来源的异种移植的患者以证明敏感性。结果：co-NEC 和 CRC 的突变库相似，尽管 co-NEC 特别富含
与BCL-XL阻滞的合成致命相互作用在转移性结直肠癌的患者衍生模型中加深对西妥昔单抗的反应
摘要◥目的：大约20％的RAS野生型转移性结直肠癌（MCRC）的患者经历了对抗EGFR抗体西素单抗的客观反应，但很少实现消除疾病。肿瘤收缩的程度与长期结局相关。我们的目的是找到合理组合，通过破坏对抗凋亡分子的适应性依赖性（BCL2，BCL-XL，MCL1）来增强西妥昔单抗的效率。实验设计：实验是在患者衍生的异种移植物（PDX）和类器官（PDXO）中进行的。凋亡的底漆。促凋亡和抗凋亡蛋白复合物。通过caspase激活PDXOS和监测PDX生长来评估组合疗法的影响。结果：由314个PDX队列中的人口试验，由许多患者确定，确定46个模型（14.6％），具有明显的