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BRD4 抑制会损害 DNA 错配修复，诱导错配修复突变特征，并导致 MMR 功能正常的肿瘤对免疫检查点阻断的治疗脆弱性
摘要 背景 错配修复缺陷 (dMMR) 是免疫检查点阻断 (ICB) 反应的一个公认的生物标志物。将 MMR 熟练 (pMMR) 转化为 dMMR 表型以使肿瘤对 ICB 敏感的策略受到高度追捧。含溴结构域 4 (BRD4) 抑制和 ICB 的结合提供了有希望的抗肿瘤作用。然而，其潜在机制仍然未知。在这里，我们发现 BRD4 抑制会在癌症中诱导持续的 dMMR 表型。方法我们通过对癌症基因组图谱和临床蛋白质组肿瘤分析联盟数据进行生物信息学分析以及对卵巢癌标本的免疫组织化学 (IHC) 评分进行统计分析，证实了 BRD4 与错配修复 (MMR) 之间的相关性。通过定量逆转录 PCR、蛋白质印迹和 IHC 测量 MMR 基因 (MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)。通过全外显子组测序、RNA 测序、MMR 检测和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因突变检测确认 MMR 状态。在体内和体外诱导 BRD4i AZD5153 耐药模型。通过细胞系之间的染色质免疫沉淀和来自 Cistrome 数据浏览器的数据研究了 BRD4 对 MMR 基因转录的影响。在体内证明了对 ICB 的治疗反应。通过流式细胞术测量了肿瘤免疫微环境标志物，例如 CD4、CD8、TIM-3、FOXP3。结果我们在转录和翻译方面确定了 BRD4 和 MMR 基因之间的正相关性。此外，BRD4 转录抑制会降低 MMR 基因表达，导致 dMMR 状态和突变负荷升高。此外，长期暴露于 AZD5153 可在体内和体外促进持久的 dMMR 特征，增强肿瘤的免疫原性，并且尽管获得了耐药性，但仍增加了对 α - 程序性死亡配体-1 疗法的敏感性。
西米德兰兹癌联盟更新
The need to be aware of risk of checkpoint inhibitor related type 1 diabetes and myocarditis whilst patients are on these very effective anticancer therapies: Checkpoint blockade immunotherapies are so named because they remove the blockade imposed by molecules such as programmed cell death protein 1 (PD-1) or programmed death ligand 1 (PDL-1) on checkpoints required for T-cell activity: • binding of programmed death-1 （PD-1）及其配体（PD-L1/2）在激活的T细胞中传递一个抑制性信号，从而促进T细胞耗尽，从而导致肿瘤免疫逃避。•转化的细胞可以通过降低抗原表现分子和共刺激分子的表达，或者增加共同抑制性分子的表达（例如编程细胞死亡蛋白1（PD-1））来逃避免疫系统消除，但是，这些抗药性也可能造成抗药性效果。检查点阻滞剂上约有1％的个体由于T细胞活性破坏了胰腺β细胞，因此会产生1型糖尿病，因此会产生胰岛素生产能力。因此，检查点阻滞剂患者的多次多次症和多尿的新发作症状应立即检查血糖和血酮。此外，最近的证据还指出了与检查点阻滞剂相关的心脏毒性，•大约1％的患有免疫检查点抑制剂引起的心脏毒性的患者，心肌炎的死亡率为38％。
智慧之战：炎症性 RMD 中的免疫抑制与免疫调节
过去二十年见证了免疫介导炎症疾病靶向治疗的革命，主要是针对风湿病。这些疗法包括肿瘤坏死因子 (TNF) 阻断、白细胞介素 (IL)-6 受体阻断、IL-1 阻断、IL-17 阻断、IL-12/23 阻断、B 细胞耗竭和共刺激阻断。其他靶点，如 I 型干扰素和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 仍在研究中。1 最近，Janus 激酶 (JAK) 抑制为靶向干预提供了一条小分子途径。这些疗法具有革命性，主要是因为它们提供了前所未有的疗效和相对安全性。因此，TNF 抑制剂发生严重感染的风险略高于传统的合成抗病药物（如甲氨蝶呤），但明显低于大剂量的糖皮质激素等。2 3 同样，多项研究也未能证明生物和靶向合成的抗风湿药物（DMARDs）会增加罹患实体癌或淋巴瘤的风险。4 值得注意的是，甲氨蝶呤治疗仍然是类风湿性关节炎（RA）治疗的基石，但它并没有显著的免疫抑制作用，因为在对非 RA 患者进行的心血管炎症减少试验（CIRT）中，尽管所研究的人群中存在严重的合并症，但感染的风险率很低（1.15（CI：1.01 至 1.30））。 5 6 这些数据与用于移植等适应症的免疫抑制药物形成了鲜明对比——这些药物在当时也是革命性的。肾移植术后 1 年生存率为
源自riluzole的新型萘基取代的氨基硫唑防止颞叶癫痫大鼠模型中的急性神经兴奋性损伤
结果：当在KA之前进行施用时，SKA-378（30mg/kg）并不能阻止癫痫持续状态（SE），但在3D后仍能阻止海马和其他边缘区域的神经损伤。在KA诱导的SE后1小时给予SKA-379，SKA-378，SKA-377，SKA-41或RILUZOLE时，也会减弱易受伤害的海马兴奋性（CA3/CA1）的神经损伤和抑制（HIRAR）神经元的神经元。对SKA-378和Riluzoles在体外运输阻滞的动力学分析表明，抑制是通过非竞争性的间接机制发生的。While sodium channel NaV1.6 antagonism blocks activity-regulated MeAIB transport and SKA- 378 is the most potent inhibitor of NaV1.6 (IC50=20µM) compared to NaV1.2 (IC50=118µM) in vitro , pharmacokinetic analysis suggests sodium channel blockade may not be the predominant mechanism of neuroprotection by these compounds in vivo .
多量子比特 Toffoli 门和带有里德堡原子的最佳几何结构
多量子比特 Toffili 门具有实现可扩展量子计算机的潜力，是量子信息处理的核心。在本文中，我们展示了一种原子排列成三维球形阵列的多量子比特阻塞门。通过进化算法优化球面上控制量子比特的分布，大大提高了门的性能，从而增强了非对称里德堡阻塞。这种球形配置不仅可以在任意控制目标对之间很好地保留偶极子阻塞能量，将非对称阻塞误差保持在非常低的水平，而且还表现出对空间位置变化的前所未有的稳健性，导致位置误差可以忽略不计。考虑到固有误差并使用典型的实验参数，我们通过数值方法表明可以创建保真度为 0.992 的 C 6 NOT 里德堡门，这仅受里德堡态衰变的限制。我们的协议为实现多量子比特中性原子量子计算开辟了一个高维原子阵列平台。
在p s ...
此处r i j =（x i -x j） / a是原子之间的距离，在实验中通过调整晶格间距a来控制。r b称为封锁半径，我们将r b / a视为以下模拟中的自由参数，a =1。< / div>封锁机制对封锁半径内同时激发原子的惩罚，导致了强烈相互互动的量子哈密顿量，在当前和近期实验中可访问的多种晶格上产生了很多丰富的现象。在本文中，我们为哈密顿式等式开发了SSE QMC实施。（1）。本文的其余部分如下组织。sec。 2，我们简要概述了SSE框架。 sec。 3，我们的SSE框架适用于等式中的哈密顿人。 （1）概述了有限温度和基态模拟。 然后，我们在SEC中显示一个和二维的模拟结果。 4，并在第二节发表结论。 5。sec。2，我们简要概述了SSE框架。sec。 3，我们的SSE框架适用于等式中的哈密顿人。 （1）概述了有限温度和基态模拟。 然后，我们在SEC中显示一个和二维的模拟结果。 4，并在第二节发表结论。 5。sec。3，我们的SSE框架适用于等式中的哈密顿人。（1）概述了有限温度和基态模拟。然后，我们在SEC中显示一个和二维的模拟结果。4，并在第二节发表结论。5。
结合乳腺癌的放射和免疫疗法的进步
乳房辐照长期以来在辅助或转移性环境中分别用于消除微观疾病或抑制现有疾病。然而，临床前数据表明，辐射还可以改变肿瘤微环境并诱导抗肿瘤免疫反应。结果，已经进行了多项临床研究，并报告了各种癌症类型的辐射和免疫检查点阻滞之间的协同作用。鉴于在早期和转移性乳腺癌中均具有免疫检查点阻滞的最新临床成功，因此对结合放射线和免疫疗法的兴趣很大，以增强局部和全身免疫反应。在此，我们回顾了放射疗法和免疫疗法结合的临床前原理，在乳腺癌中采用了这种策略的早期临床试验以及正在进行的相关临床试验的景观。最后，我们提出了基于有希望的临床前研究的未来方向，该研究整合了辐射，检查点阻滞和新颖的药物以治疗乳腺癌。
冷冻触发I型干扰素依赖性抗肿瘤免疫，并增强肺癌的免疫疗法疗效
抽象背景冷冻化是对医学上无法手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最低侵入性选择，并且可以触发潜在的免疫调节作用。然而，尚不清楚冷冻化如何影响NSCLC中宿主水平的免疫反应。在这项研究中，我们研究了冷冻化的局部和全身免疫学效应，以及将冷冻抗化与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断相结合以提高NSCLC中免疫疗法功效的潜力。方法我们首先研究了早期NSCLC患者的冷冻效果引起的全身免疫学效应。随后，我们探索了使用KP（KRAS G12D/+，TP53 - / - ）突变体肺癌细胞同种异体移植小鼠模型的冷冻诱导诱导的抗肿瘤免疫和潜在的生物学机制。此外，在小鼠模型和无法切除的NSCLC的患者中探索了冷冻化和PD-1阻滞的协同功效。结果我们发现，在早期NSCLC患者的患者中，冷冻消除显着增加了循环CD8 + T细胞亚群和促炎细胞因子。在同种异体移植小鼠模型中，我们证明了冷冻化导致对对侧，非燃烧肿瘤的潜在生长抑制。对大体，单细胞RNA和T细胞受体（TCR）测序数据进行的综合分析表明，冷冻解放物重新编程了肿瘤内免疫微环境，并增加了CD8 + T细胞增加的CD8 + T细胞浸润，并具有较高的效应信号，Interferon（Interferon（IFN））（IFN）反应和细胞溶解活性。从机械上讲，冷冻消除通过依赖于STING的I型IFN信号通路促进了抗肿瘤效应，而I型IFN信号阻断却减弱了这种抗肿瘤效应。我们还发现，与单独的同种异体移植小鼠模型中，PD-1阻滞与冷冻化的结合进一步抑制了肿瘤的生长。此外，联合疗法在无法切除的NSCLC患者中引起了明显的肿瘤抑制和CD8 + T细胞浸润。结论我们的结果提供了机械洞察，即冷冻化如何触发肺癌中的抗肿瘤免疫作用，从而增强了编程的细胞死亡配体1（PD-L1）/PD-1阻滞在NSCLC的临床治疗中的功效。
NK细胞的基本生物学及其在肿瘤免疫疗法中的应用
天然杀伤（NK）细胞在肿瘤免疫微环境中作为效应细胞起着至关重要的作用，能够通过表达识别肿瘤相关的配体的多种激活和抑制受体来识别和消除肿瘤细胞。因此，将NK细胞用于治疗目的代表了基于T细胞的肿瘤免疫疗法策略的显着辅助。Presently, NK cell-based tumor immunotherapy strategies encompass various approaches, including adoptive NK cell therapy, cytokine therapy, antibody-based NK cell therapy (enhancing ADCC mediated by NK cells, NK cell engagers, immune checkpoint blockade therapy) and the utilization of nanoparticles and small molecules to modulate NK cell anti- tumor functionality.本文介绍了基于NK细胞的抗肿瘤免疫疗法的最新进展概述，目的是为癌症患者的临床治疗提供见解和方法。
将基因组生物标志物结合起来指导非小细胞肺癌Joris van de haar 1,2,3，Joanne M. Mankor 4，Karlijn Hummelink 5
摘要◥目的：在非小细胞肺癌（NSCLC）中指导免疫检查点阻断（ICB）治疗的STK11，KEAP1和EGFR改变的临床值仍然有争议，因为一些拟议的抗药性生物标志物显示出耐用的ICB反应。这种疾病迫切需要更多特定的组合生物标志物方法。ExperimentalDesign: Todevelopacombinatorialbiomarkerstra- tegy with increased speci fi city for ICB unresponsiveness in NSCLC, we performed a comprehensive analysis of 254 patients with NSCLC treated with ligand programmed death-ligand 1 (PD-L1) blockade monotherapy, including a discovery cohort of 75 patients subjected to whole-genome sequencing (WGS), and独立的验证队列，由169名患者进行肿瘤非正式面板序列。在低（<10 muts / mb）或高（≥10cuts / mb）肿瘤突变负担（TMB）的背景下，评估了STK11 / KEAP1 / EGFR改变的特定级别的ICB反应性。