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阻断 SHP2 与 PD-1 之间的相互作用为开发 PD-1 抑制剂带来了新机遇
目前的免疫肿瘤学临床缺乏小分子 PD-1 抑制剂。目前批准用于临床的 PD-1/PD-L 1 抗体抑制剂可阻断 PD-L 1 和 PD-1 之间的相互作用，从而增强 CD 8 + 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的细胞毒性。是否可以针对 PD-1 信号通路上的其他步骤还有待确定。在这里，我们报告亚甲蓝 (MB)，一种 FDA 批准用于治疗高铁血红蛋白血症的化学药品，可有效抑制 PD-1 信号传导。MB 增强了 PD-1 抑制的 CTL 的细胞毒性、活化、细胞增殖和细胞因子分泌活性。从机制上讲，MB 阻断了人类 PD-1 的 Y 248 磷酸化免疫受体酪氨酸转换基序 (ITSM) 与 SHP 2 之间的相互作用。 MB 使激活的 CTL 能够缩小转基因小鼠模型中表达 PD-L 1 的肿瘤异体移植和原发性肺癌。MB 还能有效抵消从健康供体外周血中分离的人类 T 细胞上的 PD-1 信号传导。因此，我们确定了一种 FDA 批准的能够有效抑制 PD-1 功能的化学物质。同样重要的是，我们的工作为开发针对 PD-1 信号传导轴的抑制剂的新策略提供了启示。
排空而非阻塞：纳米复合 Janus 隔膜可缓解锂电池内部短路
对更高能量密度的不懈追求对电池安全性提出了挑战。[8,9] 更薄的隔膜会增加穿孔的危险，而锂金属的使用则有可能引起枝晶穿透和短路。发生短路时，快速自放电产生的大电流通过低电阻电子通路产生焦耳热，使隔膜和电极材料的温度达到击穿点（150-250°C），[10] 引发一系列放热反应和热失控。[11,12] 内部短路可能是由机械变形（例如在钉刺试验期间 [13,14] ）和过度充电等外部原因引起的，但也可能由于没有明显的外部原因而发生，例如最近发生的停放电动汽车自燃事件。[15] 推测的机制包括电池中导电丝的生长，最终会穿透隔膜并使电池短路。 [16] 目前已开发出各种防止和管理锂离子电池热失控的方法，包括压力释放孔、[17] 防止过度充电的先进电池管理系统、设计为断裂以便电子隔离短路的集电器，[18] 以及阻燃添加剂。[19]
阻止或拥抱竞争：从全球角度讨论电动汽车行业的贸易战争
Blocking or Embracing the Competition: Discussing the Trade War on the Electric Vehicle Industry from a Global Perspective Arthur William Fodouop Kouam Assistant Professor, Saxo Fintech Business School, Sanya University, China E-mail: willyfodouop@163.com Abstract This study examines the multifaceted impact of the ongoing US-China trade war on the global electric vehicle (EV) industry, scrutinizing how tariffs, supply chain干扰和竞争动态使生产成本，市场份额和创新策略重塑。利用混合方法方法，我们通过多个线性回归（MLR）对从20个领先的EV市场收集的数据进行了定量分析。我们通过与15位行业专家的半结构化访谈中的定性见解相辅相成。我们的分析表明，对电动电动汽车制造商的生产成本显着提高，从而导致市场份额从中国公司向国内生产商处于关税国家的国内生产商的明显转变。此外，研究结果表明，与采取贸易保护主义措施的公司相比，拥护协作竞争的公司倾向于促进更高水平的创新水平。通过整合国际贸易理论和动态能力理论，这项研究增加了有关贸易战和工业竞争力的现有文献，强调了关税可能提供临时保护，但它们阻碍了EV部门的长期创新和韧性。关键字：电动汽车（EV），创新策略，市场动态，供应链中断，关税，贸易战jelcodes：F13，L62，O38 1。世界上最大的这场冲突这项研究通过对贸易战对全球规模的影响进行全面分析来填补一个关键的差距，从而为政策制定者和行业利益相关者提供了战略建议，这些建议是快速发展的景观。引言全球电动汽车（EV）行业在环境问题，政府支持和技术进步的推动下经历了显着的增长（Mutta＆Soumya，2024； Chaudhari，2024）。市场正在迅速扩展，成熟的汽车制造商和新进入者都争夺市场份额（Mutta＆Soumya，2024年）。evs提供了许多好处，包括减少的排放和能源独立性（Chaudhari，2024； Tilkar等，2024）。然而，挑战持续存在，例如范围焦虑，有限的充电基础设施和更高的前期成本（Mutta＆Soumya，2024； Sun等，2020）。政府的激励措施和政策在促进电动汽车的采用方面起着至关重要的作用（Sun等，2020； Tilkar等，2024）。电池技术的进步和充电基础设施的扩展有助于该行业的增长（Tilkar等，2024）。 但是，中国与美国之间的贸易战已经对全球行业（尤其是技术和钢铁部门）引入了重大复杂性。 它破坏了供应链，网络安全风险增加并影响了知识产权问题（Choudary＆Saleem，2023年）。 冲突导致了对基本技术产品的关税，从而影响了价格和供应链效率（Choudary＆Saleem，2023； Bown，2020）。电池技术的进步和充电基础设施的扩展有助于该行业的增长（Tilkar等，2024）。但是，中国与美国之间的贸易战已经对全球行业（尤其是技术和钢铁部门）引入了重大复杂性。它破坏了供应链，网络安全风险增加并影响了知识产权问题（Choudary＆Saleem，2023年）。冲突导致了对基本技术产品的关税，从而影响了价格和供应链效率（Choudary＆Saleem，2023； Bown，2020）。在中国有直接供应商的美国公司在库存管理和盈利能力方面的表现较差，尤其是那些具有高度外包和供应基础复杂性的公司（Fan等，2022）。最初不情愿的半导体行业是通过针对供应链的出口限制来纳入冲突的（Bown，2020年）。公司现在正在重新评估中国的制造和采购依赖性，寻求替代生产地点和新市场（Choudary＆Saleem，2023年）。贸易战的影响范围超出了美国和中国，影响了钢铁部门的欧盟和奥地利公司等其他政党（Scheipl等，2020）。美国和中国之间不断升级的贸易紧张局势导致关税和限制影响了包括电动汽车部门在内的各个行业。这些措施导致价格上涨，供应链中断以及两国之间的贸易减少（Mutambara，2019年； Choudary，2023年）。电动汽车行业的快速增长加剧了对钴，加剧供应链脆弱性等关键材料的需求（Liu等，2023）。地缘政治风险和电动汽车需求冲击显着影响了钴供应链，在严重的进口量下，潜在价格上涨高达15.01％（Liu等，2023）。汽车行业向电动汽车的过渡促使供应链生态系统发生了深刻的变化，从而影响了供应商的关系和协作（Jagani等，2024）。此外，贸易战引起了人们对电动汽车行业的长期可持续性的关注。诸如改进回收技术，增加库存和探索物质替代的策略以增强弹性（Liu等，2023）。始于2018年的美国 - 中国贸易战争涉及两个国家对彼此商品征收关税（Khan＆Khan，2022; SU，2024; Qiu等人，2019年； Ovuakporaye，2020年）。
通过改变癌症微环境
癌症是一种毁灭性的疾病，与正常细胞相比，癌细胞的能量和物质利用能力强大。这部分是由于能够根据环境变化来调整其新陈代谢的能力。在癌细胞的寿命中，在癌变，进度或转移中观察到巨大的能量和物质需求。但是，涉及的机制是有争议的，尚不清楚。了解癌细胞如何比正常细胞捕获更多的能量和物质，对于开发下一代癌症治疗，包括寻找新的药物靶标和设计药物。最近通过与正常细胞和细胞质中分级的使者池相连的自组装蛋白纳米管的癌细胞线粒体劫持的最新报道引起了极大的兴趣。考虑到这种角度考虑了物理和化学区域中广泛讨论的纳米域，因此对生物纳米限制（BNC）进行了合理讨论。We discuss various aspects such as the tendency of solid cancer cells to prioritize and utilize energy and substances at hypoxia while creating a lesser nutrition-supplying environment extra- and intra-cellularly, the paradox that chimeric antigen receptor T (CAR-T) therapies are effective in hematological cancers but less effective in solid tumors, and the fact that CAR-T adjuvant therapy with chemotherapy has synergetic enhancement效果。此外，我们得出的结论是，迫切需要开发新型抑制剂以解散生物纳米浓缩。
排空而非阻塞：纳米复合 Janus 隔膜可缓解锂电池内部短路
对更高能量密度的不懈追求对电池安全性提出了挑战。[8,9] 更薄的隔膜会增加穿孔的危险，而锂金属的使用则有可能引起枝晶穿透和短路。发生短路时，快速自放电产生的大电流通过低电阻电子通路产生焦耳热，使隔膜和电极材料的温度达到击穿点（150-250°C），[10] 引发一系列放热反应和热失控。[11,12] 内部短路可能是由机械变形（例如在钉刺试验期间 [13,14] ）和过度充电等外部原因引起的，但也可能由于没有明显的外部原因而发生，例如最近发生的停放电动汽车自燃事件。[15] 推测的机制包括电池中导电丝的生长，最终会穿透隔膜并使电池短路。 [16] 目前已开发出各种防止和管理锂离子电池热失控的方法，包括压力释放孔、[17] 防止过度充电的先进电池管理系统、设计为断裂以便电子隔离短路的集电器，[18] 以及阻燃添加剂。[19]
阻止MAPK/ERK途径通过下调MGMT表达
肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤，在肿瘤相关的死亡率中排名第二（1）。目前，针对早期肝脏患者的治疗策略包括手术切除或肝移植。由于这种疾病的早期没有症状，因此患有晚期HCC的患者更常见。对于在高级阶段诊断出的HCC，化疗仍然是选择的治疗方法，尽管中位生存率约为1年（2），但其治疗效果并不令人满意。在过去的几年中，在治疗HCC方面取得了巨大进展，但是患者的长期总生存时间（OS）保持不变（3）。因此，通过了解HCC进展机制的理解，迫切需要在HCC治疗中寻找新的有效药物。
鼻腔内递送与 Fas 信号阻断肽复合的抗凋亡 siRNA 可减轻脑缺血中的细胞凋亡
摘要：缺血性中风引起的神经元细胞死亡导致脑功能的永久性损害。Fas介导的外在凋亡途径和细胞色素c介导的内在凋亡途径是导致缺血性中风神经元损伤的两种主要分子机制。在本研究中，我们使用了Fas阻断肽（FBP）与带正电荷的九聚精氨酸肽（9R）偶联，与带负电荷的靶向Bax的siRNA（FBP9R/siBax）形成复合物。该复合物专门用于将siRNA递送至表达Fas的缺血性脑细胞。该复合物能够靶向抑制Fas介导的外在凋亡途径和细胞色素c介导的内在凋亡途径。具体而言，FBP靶向Fas/Fas配体信号传导，而siBax靶向参与内在途径中线粒体破坏的Bax。 FBP9R 载体系统能够将功能性 siRNA 递送至表面表达 Fas 受体的缺氧细胞 — 这一发现已通过 qPCR 和共聚焦显微镜分析得到验证。通过鼻内 (IN) 向大脑中动脉闭塞 (MCAO) 缺血大鼠模型施用 FBP9R/siCy5，脑成像显示该复合物专门定位于表达 Fas 的梗塞区域，但并未定位在大脑的非梗塞区域。单次鼻内施用 FBP9R/siBax 可有效抑制 Fas 信号传导并阻止细胞色素 c 的释放，从而显著减少神经元细胞死亡。FBP9R/siBax 的靶向递送代表了治疗脑缺血的一种有前途的替代策略。
定向进化驱动的结构可塑性增加是结合补体凝集素途径阻断 MASP 抑制剂肽的先决条件
摘要：MASP-1 和 MASP-2 是补体凝集素途径的关键激活蛋白酶。第一种特异性甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 (MASP) 抑制剂已通过噬菌体展示从 14 个氨基酸向日葵胰蛋白酶抑制剂 (SFTI) 肽开发出来，产生了基于 SFTI 的 MASP 抑制剂 SFMI。在这里，我们展示了我们分析的 MASP-1/SFMI1 复合物的晶体结构，并将其与其他现有的 MASP-1/2 结构进行了比较。刚性骨架结构长期以来一直被认为是蛋白酶肽抑制剂的结构先决条件。我们发现围绕 P2 Thr 残基组织的疏水簇对于野生型 SFTI 的结构稳定性至关重要。我们还发现，相同的 P2 Thr 可阻止刚性 SFTI 样肽与两种 MASP 的底物结合裂隙结合，因为裂隙被大型守门酶环部分阻断。定向进化通过将 P2 Thr 替换为 Ser 消除了这一障碍，为 SFMI 提供了高度的结构可塑性，这对 MASP 抑制至关重要。为了更深入地了解基于 SFMI 的 MASP-2 抑制的结构标准，我们系统地修改了 MASP-2 特异性 SFMI2，方法是封端其两个末端并用不同长度的硫醚接头替换其二硫键。通过这样做，我们还旨在生成一种多功能支架，该支架可抵抗还原环境并在含有外肽酶的生物环境中具有更高的稳定性。我们发现，抗还原的二硫键取代的 L-2,3-二氨基丙酸 (Dap) 变体具有接近天然的效力。由于 MASP-2 与 COVID-19 患者危及生命的血栓形成有关，我们的合成、选择性 MASP-2 抑制剂可能成为相关的冠状病毒候选药物。■ 简介
白介素-1阻断剂是预防抗癌药物诱导的心脏毒性的有前途的策略：COVID-19的癌症患者的可能影响
摘要。- 心脏组织中的细胞因子在多种剂量药物诱导的心脏代谢疾病和心脏毒性的进展中起关键作用。白介素-1β是研究最研究的癌症进展，表现和对抗癌治疗的抗性的调节剂。最近的发现表明，用化学疗法治疗和免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中的肠介素1-β表现出心肌损害。白介素1-β阻断剂canakinumab在最近的心血管试验中减少了主要的不良病毒性事件和心血管死亡。我们着重于肠道毒和心血管疾病中白介素1-β的主要生物学功能，总结了迄今为止文献中可用的主要临床证据。尤其是在SARS-COV-2感染的时代，与凝血病，肌炎和心力衰竭相关，与普通人群相比，癌症患者患心血管复杂性的风险增加，因此，应讨论肠道内kin1-β的药理学抑制。