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体内 CRISPR/Cas9 筛选确定 Pbrm1 是小鼠髓系白血病发展的调节因子
对于表观遗传汇集筛选，对具有强力霉素诱导的 Cas9 等位基因 (KH2/iCas9;杰克逊实验室，库存编号 029415) 的 8 至 12 周龄小鼠实施安乐死，并对总共 100 万个 Lin – Sca-1 + c-Kit + (LSK) 细胞进行分选并用含有表观遗传 sgRNA 文库的慢病毒进行体外转导 (补充表 1) 14，然后移植到 B6/129 受体小鼠中 (有关更多详细信息，请参阅补充材料)。简而言之，LSK 细胞在 96 孔圆底微孔板中培养，培养基为 StemSpan 无血清扩增培养基（StemCell Technologies），其中添加了 100 ng/mL 重组鼠干细胞因子 (rmSCF)、10 ng/mL rm 白细胞介素-11 (IL-11) 和 5 ng/mL rmFlt3l (R&D Systems)，并以低感染复数共转导，慢病毒表达 Tet2 sgRNA (Tet2_e10.1；完整序列见补充表 1) 和表观遗传 sgRNA 文库，以实现 ~50% 的感染效率。24 小时后，将培养的细胞汇集、洗涤
基质PBRM1介导了必要的染色质重塑...
引入子宫壁上的胚胎植入是哺乳动物繁殖的关键步骤（1）。在人类中，每月周期的自然出生最大繁殖力约为30％。在GES的前20周中，超过40％至50％的概念损失了，大约75％的未成功怀孕是由于植入失败而导致的（2）。成功需要在主管胚胎胚泡和接受性子宫之间进行同步。在孕酮（P 4）和雌激素（E 2）（3，4）的控制下，子宫内膜上皮和基质的增殖和基质的增殖和分化受到了时间限制的“植入窗口”（3，4）。子宫上皮 - 核串扰涉及内分泌，少细胞蛋白和近去分花相互作用，这对于成功植入至关重要（1，3）。发育程序由染色质调节剂精确控制，这些调节剂通过基因组的表观遗传修饰来维持特定的基因表达。然而，基因的染色质重塑和时空表达的细节，这些基因指导适当的上皮巨质相互作用以确保子宫接受能力在很大程度上没有探索。作为开关/蔗糖不可发酵（SWI/SNF）染色质复合物PBAF PBAF的关键亚基，Polybromo-1-（PBRM1）编码梵天相关的基因1-相关（BRG1- AS-社会化）因子180（BAF180）（BAF180）（BAF180），该（A）（BAF180），该（A）目标
FHD-286，BRG1/BRM的有效抑制剂（... ） 发现选择性BRM（SMARCA2）ATPase抑制剂... 靶向蛋白质降解和染色质调节系统 选择性CBP和EP300 DEGRADERS的发现和表征
BRG1/BRM（SMARCA4/SMARCA2）是SWI/SNF复合物的关键组成部分，在调节控制细胞命运和身份的转录程序中至关重要。肿瘤细胞异常上调BRG1水平，劫持了“茎特征”。此外，BRG1已被证明会影响免疫细胞极化，驱动与T细胞耗尽和免疫抑制细胞状态相关的程序。我们的小组先前证明，FHD-286和抗PD-1抗体的组合在来自各个谱系的合成小鼠模型中是协同的，并且将肿瘤微环境（TME）实质上转移到了更肿瘤的杀伤状态（Ichikawa，K. 2022，SITC）。FHD-286在1期剂量升级（FHD-286-001，NCT04879017）中评估，转移性卵生黑色素瘤（MUM）是一种对标准免疫检查点疗法的缓解率较低的肿瘤（MUM），以及高水平的免疫抑制细胞抑制。因此，我们努力确定是否有证据表明在转移性紫veal瘤患者中，从我们的1期剂量升级中取出的样品中外周血和TME转移的生物学变化。