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BTK 活性位点抑制剂对全长 BTK 构象状态的不同影响
摘要布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是治疗 B 细胞疾病（包括白血病和淋巴瘤）的靶向药物。目前已获批准的 BTK 抑制剂，包括伊布替尼（一种首创的 BTK 共价抑制剂），可直接与激酶活性位点结合。虽然药物结合可有效阻断 BTK 的催化活性，但药物结合对全长 BTK 整体构象的影响尚不清楚。在这里，我们发现了一组活性位点抑制剂在全长 BTK 中引起的一系列构象效应，包括调节域构象平衡的大规模转变。此外，我们发现 BTK SH2 结构域中的远程伊布替尼抗性突变 T316A 通过破坏全长 BTK 的紧凑自抑制构象来驱动虚假的 BTK 活性，使构象集合远离自抑制形式。 BTK 抑制剂的未来开发将需要考虑抑制剂结合的长期变构后果，包括这些 BTK 抑制剂在治疗 COVID-19 中的新兴应用。
Cll
摘要：Ibrutinib彻底改变了CLL治疗方法和预后，即使在扩展的随访中，也证明了其效率和安全性。在过去的几年中，已经开发了几种下一代抑制剂，以克服连续治疗中患者的毒性或耐药性的发生。在两期III期试验的头对头比较中，阿卡拉略替尼和扎努比尼在相对于伊布鲁替尼的不良事件发生率较低。然而，连续治疗仍然关注耐药性突变，并通过第一代和下一代共价抑制剂证明。可逆抑制剂表现出与先前治疗和BTK突变的存在无关的效率。目前正在CLL中开发其他策略，特别是对于高危患者，并包括具有或不具有抗CD20单克隆抗体的BCL2抑制剂的BTK抑制剂组合。最后，在共价BTK和BCL2抑制剂的患者中，正在研究BTK抑制作用的新机制。在这里，我们总结并讨论了CLL中不可逆和可逆BTK抑制剂的主要经验的结果。
具有第二部分的 BTK 激酶结构域的结构...
布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是治疗药物伊布替尼的靶点，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、套细胞淋巴瘤 (MCL) 和其他 B 细胞恶性肿瘤。伊布替尼是同类首创的共价 BTK 抑制剂，可限制 B 细胞存活和增殖。设计新的 BTK 抑制剂是推动开发更好的癌症和自身免疫性疾病治疗药物的重要目标。基于伊布替尼的成功，已开发出几种第二代不可逆 BTK 抑制剂，其脱靶效应更少。然而，结合模式及其与 Btk 的相互作用尚未通过实验确定并在原子分辨率下评估。在这里，我们确定了 BTK 激酶结构域与阿卡替尼复合物的第一个晶体结构。此外，我们报告了 BTK/替拉替尼复合物的结构，并将这些结构与之前解析的结构进行了比较。这些结构提供了有关阿卡布汀优异选择性的见解，并指导了未来 BTK 抑制剂的开发。
BGB-16673，BTK DEGRADER，克服了目标...
简介•Bruton酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路的关键组成部分，其长期激活对于各种B细胞恶性肿瘤中的细胞增殖和存活至关重要。通过共价BTK抑制剂（CBTKI）对BTK的抑制作用，例如Ibrutinib，acalabrutinib和Zanubrutinib，已彻底改变了CLL和其他B细胞恶性肿瘤的管理。•但是，在半胱氨酸481处经常获得BTK抗性突变，该突变消除了CBTKI结合能力，而其他诱导激酶过度活化或激酶独立功能的突变限制了长期临床益处。•非共价BTK抑制剂（例如，折叠曲替尼）在CBTKIS²上进展的BTK C481突变的CLL患者表现出了有希望的功效。即使这样，某些患者也出现了BTK C481以外的BTK突变。•可以解决来自共价BTKI和非共价BTKI的耐药性突变的药物可能会提供新颖的治疗选择。此外，尽管对某些侵袭性淋巴瘤的BTK依赖性有充分的文献证明，但批准的BTKI的临床益处似乎是适中的，并且有必要进一步进行临床研究。具有BTK靶向降解的化合物可能比BTK抑制那些侵略性疾病更具优势。•BGB-16673是一种口服BTK靶向嵌合降解激活（BTK-CDAC）化合物，旨在降解WildType BTK和多突变体形式。目前正在两期研究（NCT05006716，NCT05294731）中进行研究。
优化WaldenStr om中的BTK抑制作用...
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已成为Waldenstr€OM巨型球蛋白血症（WM）患者的护理标准，并且是FDA批准的治疗这些患者的唯一药物。由于越来越多的WM患者接受了美国和全球的BTK抑制剂治疗，因此必须通过选择更有可能从中受益的患者以及管理与这些药物相关的独特不良影响来优化这种疗法。在此，我们提出了一种基因组驱动的方法，可以选择具有WM的物质，他们更有可能对BTK抑制剂进行快速，深层和持久的反应，并提供用于管理不良影响的实用策略，包括BTK抑制剂降低，将其切换到其他BTK抑制BTK和BTK APY的其他BTK抑制剂。正在进行的临床试验正在评估单独和组合的共价BTK抑制剂以及BTK降解器，并取得了令人兴奋的结果，这使WM Bright and Hopeful the Horizon构成了BTK靶向疗法的地平线。
临床上解决 BTK 的突变抗性问题
本演示稿包含与未来事件和预期相关的陈述，因此构成《1995 年私人证券诉讼改革法》所定义的前瞻性陈述。本演示稿中使用时，“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“期望”、“打算”、“可能”、“展望”、“计划”、“预测”、“应该”、“将”等词语以及类似表达及其变体，只要与 Nurix Therapeutics, Inc.（“Nurix”、“公司”、“我们”或“我们的”）相关，即可识别前瞻性陈述。除历史事实陈述外，所有反映 Nurix 对未来的预期、假设或预测的陈述均为前瞻性陈述，包括但不限于有关我们未来财务或业务计划的陈述；我们未来的业绩、前景和战略；未来状况、趋势和其他财务和业务事项；我们当前和未来的候选药物；我们候选药物临床试验计划的计划时间和实施；提供临床更新和临床研究初步结果的计划时间；我们合作的潜在好处，包括潜在的里程碑和销售相关付款；我们的 DELigase™ 平台和候选药物的潜在优势；我们的科学方法、我们的 DELigase™ 平台、靶向蛋白质调节和降解剂抗体偶联物可能解决多种疾病的程度；动物模型数据预测人类疗效的程度；以及我们当前和预期的候选药物的开发和商业化的时机和成功。前瞻性陈述反映了 Nurix 当前的信念、期望和假设。尽管 Nurix 认为此类前瞻性陈述中反映的期望和假设是合理的，但 Nurix 不能保证它们将被证明是正确的。前瞻性陈述不是对未来业绩的保证，并且受难以预测的风险、不确定性和情况变化的影响，这可能导致 Nurix 的实际活动和结果与任何前瞻性陈述中表达的活动和结果存在重大差异。此等风险和不确定性包括但不限于：(i)与 Nurix 推进其候选药物、获得监管部门批准并最终将其候选药物商业化的能力有关的风险和不确定性；(ii)临床试验的时间和结果；(iii) Nurix 为开发活动提供资金和实现开发目标的能力；(iv)与 Nurix 合作伙伴付款的时间和收到款项有关的风险和不确定性，包括里程碑付款和未来潜在产品销售的特许权使用费；(v)宏观经济事件和条件的影响，包括金融市场波动性和不确定性加剧、通货膨胀、利率上升、全球银行体系不稳定、战争或军事冲突以及全球健康大流行对 Nurix 临床试验和运营的影响；(vi) Nurix 保护知识产权的能力和 (vii) Nurix 截至 2023 年 5 月 31 日的财政季度的 10-Q 表季度报告和其他 SEC 文件中“风险因素”标题下所述的其他风险和不确定性。因此，提醒读者不要过分依赖这些前瞻性陈述。本演示文稿中的陈述仅代表本演示文稿发布之日的观点，即使 Nurix 随后在其网站或其他地方提供该陈述。除非适用法律要求，否则 Nurix 不承担公开更新任何前瞻性陈述的任何意图或义务，无论是响应新信息、未来事件还是其他情况。
BTK抑制剂调节状态MCL
1。imbruvica（ibrutinib）。ema.europa.eu/en/documents/overview/imbruvica-epar-medicine-medicine-overview_en.pdf。2。calquence（acalabrutinib）处方信息。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210259S006S007LBL.pdf。 3。 brukinsa（zanubrutinib）处方信息。 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/213217S000LBL.pdf。 4。https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/epar/jaypirca。 5。 Jaypirca（Pirtobrutinib）处方信息。 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2024/216059S002LBL.pdf。 6。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04728893。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210259S006S007LBL.pdf。3。brukinsa（zanubrutinib）处方信息。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/213217S000LBL.pdf。 4。https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/epar/jaypirca。 5。 Jaypirca（Pirtobrutinib）处方信息。 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2024/216059S002LBL.pdf。 6。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04728893。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/213217S000LBL.pdf。4。https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/epar/jaypirca。5。Jaypirca（Pirtobrutinib）处方信息。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2024/216059S002LBL.pdf。6。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04728893。
BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制剂的情况。
新颖的靶向癌症疗法已彻底改变了肿瘤疗法，但是这些治疗方法可能患有心血管并发症，其中包括异质性心脏，代谢和血管后遗症。血管副作用都作为重要考虑因素出现。在这里，我们提供了癌症疗法的血管作用的概述，重点是小分子激酶抑制剂，并特别是Bruton酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂，这些抑制剂（BTK）彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗和预后。BTK抑制剂的心血管副作用包括心房颤动，出血的风险增加和高血压，前者尤其为临床医生提供治疗挑战。小分子激酶抑制剂的心血管并发症可以通过“靶向”（靶向预期的靶激酶）或“脱靶”激酶抑制作用。我们将回顾这些概念并关注BTK抑制剂的情况，突出显示新兴数据表明脱靶效应，这可能会为心律不齐的发展提供洞察力，特别是心房颤动。我们认为，新型靶向癌症疗法的心脏和血管后遗症可以为人类心血管生物学提供见解。
使用Covalfinder评估共价BTK抑制剂
目前，有6种批准的BTK抑制剂（Ibrutinib，acalabrutinib，Zanubrutinib，tirabrutinib和orelabrutinib）靶向BTK的激酶结构域，形成与Cys481的共价键。remibrutib是另一种不可逆的抑制剂，由于与非磷酸化形式的BTK结合而表现出良好的激酶选择性，并且正在荨麻疹和哮喘的诊所进行评估。最近，具有与Cys481建立可逆共价键并暂时失活BTK（Rilzabrutinib）的杂化抑制剂已进入3阶段临床试验，以治疗Pemphigus和免疫血栓性血栓性血小板purpura 1,2。
pirtobrutinib，一种非共价（可逆的）BTK抑制剂，在先前用共价BTK治疗的地幔细胞淋巴瘤患者中
1北京北京北京北京癌症医院和研究所（北京癌症医院）淋巴瘤淋巴瘤的致癌与转化研究的关键实验室； 2中国郑州大学和河南癌症医院附属癌症医院内科学系； 3中国南部肿瘤学的州主要实验室，孙子森大学癌症中心，中国广东广东广东的癌症医学合作中心4上海汤吉大学医学院上海医学院医学肿瘤学系，中国上海； 5中国哈尔滨的哈尔滨医科大学癌症医院； 6中国科学院癌症医院（IBMC）淋巴瘤系（IBMC）（IBMC），中国科学院（Zhejiang癌症医院），中国科学院，Hangzhou，P.R。中国； 7国家临床血液疾病研究中心实验血液学国家主要实验室，细胞生态系统实验室，中国； 7国家临床血液疾病研究中心实验血液学国家主要实验室，细胞生态系统实验室，