本演示稿包含与未来事件和预期相关的陈述,因此构成《1995 年私人证券诉讼改革法》所定义的前瞻性陈述。本演示稿中使用时,“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“期望”、“打算”、“可能”、“展望”、“计划”、“预测”、“应该”、“将”等词语以及类似表达及其变体,只要与 Nurix Therapeutics, Inc.(“Nurix”、“公司”、“我们”或“我们的”)相关,即可识别前瞻性陈述。除历史事实陈述外,所有反映 Nurix 对未来的预期、假设或预测的陈述均为前瞻性陈述,包括但不限于有关我们未来财务或业务计划的陈述;我们未来的业绩、前景和战略;未来状况、趋势和其他财务和业务事项;我们当前和未来的候选药物;我们候选药物临床试验计划的计划时间和实施;提供临床更新和临床研究初步结果的计划时间;我们合作的潜在好处,包括潜在的里程碑和销售相关付款;我们的 DELigase™ 平台和候选药物的潜在优势;我们的科学方法、我们的 DELigase™ 平台、靶向蛋白质调节和降解剂抗体偶联物可能解决多种疾病的程度;动物模型数据预测人类疗效的程度;以及我们当前和预期的候选药物的开发和商业化的时机和成功。前瞻性陈述反映了 Nurix 当前的信念、期望和假设。尽管 Nurix 认为此类前瞻性陈述中反映的期望和假设是合理的,但 Nurix 不能保证它们将被证明是正确的。前瞻性陈述不是对未来业绩的保证,并且受难以预测的风险、不确定性和情况变化的影响,这可能导致 Nurix 的实际活动和结果与任何前瞻性陈述中表达的活动和结果存在重大差异。此等风险和不确定性包括但不限于:(i)与 Nurix 推进其候选药物、获得监管部门批准并最终将其候选药物商业化的能力有关的风险和不确定性;(ii)临床试验的时间和结果;(iii) Nurix 为开发活动提供资金和实现开发目标的能力;(iv)与 Nurix 合作伙伴付款的时间和收到款项有关的风险和不确定性,包括里程碑付款和未来潜在产品销售的特许权使用费;(v)宏观经济事件和条件的影响,包括金融市场波动性和不确定性加剧、通货膨胀、利率上升、全球银行体系不稳定、联邦预算的不确定性、战争、军事或地区冲突以及全球卫生大流行对 Nurix 临床试验和运营的影响;(vi) Nurix 保护知识产权的能力和 (vii) Nurix 截至 2023 年 8 月 31 日的财政季度的 10-Q 表季度报告和其他 SEC 文件中“风险因素”标题下所述的其他风险和不确定性。因此,提醒读者不要过分依赖这些前瞻性陈述。本演示文稿中的陈述仅代表本演示文稿发布之日的观点,即使 Nurix 随后在其网站或其他地方提供这些陈述。除非适用法律要求,否则 Nurix 不承担公开更新任何前瞻性陈述的任何意图或义务,无论是响应新信息、未来事件还是其他情况。
摘要:磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 和布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂是治疗惰性 B 细胞淋巴瘤患者的公认选择。然而,小分子作为单一药物在诱导完全缓解方面效果有限,大多数患者仅获得部分缓解,这表明需要联合治疗。IRAK4 是 Toll 样受体信号 (TLR) 下游的蛋白激酶,是血液和实体肿瘤恶性肿瘤中继发性肿瘤 ◦ 耐药性的驱动途径。 IRAK4 在 TLR 和 IL-1 受体 (IL-1R) 刺激下被激活,并通过衔接蛋白 MYD88 启动信号级联,诱导由转录因子 NF- κ B 介导的细胞因子和生存因子表达。MYD88-L265P 编码突变发生在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和少数边缘区淋巴瘤 (MZL) 中。IRAK4 抑制剂 emavusertib (CA-4948) 在淋巴瘤和白血病患者中显示出早期安全性和临床活性。在这项临床前研究中,我们评估了 emavusertib 在 MZL 中的有效性,包括单一药物和与靶向药物联合使用,特别关注其克服对 BTK 和 PI3K 抑制剂的耐药性的能力。我们发现,真正的 MZL 细胞系中存在 MYD88 L265P 突变会导致 IRAK4 抑制剂 emavusertib 单药治疗敏感。基于 Emavusertib 的组合提高了 MZL 细胞对 BTK 和 PI3K 抑制剂的敏感性,包括对这些药物具有继发性耐药性的细胞。Emavusertib 通过抑制 NF- κ B 信号传导和诱导细胞凋亡发挥其活性。考虑到临床试验的早期安全性数据,我们的研究将 IRAK4 抑制剂 emavusertib 确定为一种新型化合物,可在试验中探索用于 MYD88 突变惰性 B 细胞淋巴瘤患者的单药治疗以及与 BTK 或 PI3K 抑制剂联合治疗,用于未选择的患者群体。
随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi) 和 B 细胞淋巴瘤 2 抑制剂 (BCL-2i) 的推出,一线和复发/难治性 (R/R) 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的治疗前景取得了巨大进展。然而,在这个针对 CLL 的靶向治疗新时代,遗憾的是,目前还没有证据来指导这些药物的最佳使用顺序。一线用 BTKi 治疗,复发用 BCL-2i 治疗,或一线用 BCL-2i 治疗,复发时用 BTKi 治疗,是否会导致总生存期 (OS) 有任何差异,目前尚不清楚。伊布替尼 (BTKi) 于 2014 年首次推出,维奈克拉 (BCL-2i) 于 2016 年推出,目前,对于接受一种或两种靶向治疗后复发的患者,前瞻性数据和治疗方案有限。本文将概述
统计分析•未经调整的病变率是被考虑组中所有患者的病变总数除以扫描总数•调整后的速率和速率比估计了从负二项式回归模型的负二项式回归模型的总数,该事件的总数在基线时的任何T1 GD+病变的存在调整了。 将MRI扫描数量的日志作为偏移•从逻辑回归模型中估计的优势比,用于针对基线时存在任何T1 GD+病变的事件的患者比例。统计分析•未经调整的病变率是被考虑组中所有患者的病变总数除以扫描总数•调整后的速率和速率比估计了从负二项式回归模型的负二项式回归模型的总数,该事件的总数在基线时的任何T1 GD+病变的存在调整了。将MRI扫描数量的日志作为偏移•从逻辑回归模型中估计的优势比,用于针对基线时存在任何T1 GD+病变的事件的患者比例
简介 胶质瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤之一,也是最具侵袭性和致命性的人类癌症类型之一(1-3)。世界卫生组织(WHO)将胶质瘤分为 4 级:I-IV(4)。尽管早期检测取得了进展,但大多数患者在诊断时为 IV 级胶质母细胞瘤(GBM);因此,这些患者的预后仍然不佳(5,6)。GBM 的中位生存期仅为诊断后的 12-15 个月(7)。GBM 的治疗方案仍存在未满足的需求(8)。尽管人们付出了巨大努力来识别对胶质瘤细胞侵袭和增殖至关重要的分子,但迄今为止,对它们的表征却非常少(9-11)。越来越多的证据表明,抑制胶质瘤细胞凋亡是导致致瘤性增加的早期事件(12,13)。因此,鉴定潜在的早期诱导凋亡生物标志物对提高胶质瘤的诊断和预后评估具有重要的临床价值(14)。基因芯片和微阵列表达谱技术在过去十年中得到了广泛的应用,可以快速比较不同样本中大量基因的表达水平,使其适用于基因筛选(15)。在本研究中,通过微阵列表达谱筛选出了CPVL(羧肽酶,卵黄生成样)。CPVL是一种丝氨酸羧肽酶,首次在人类巨噬细胞中被鉴定(16)。CPVL是在利用差异显示PCR寻找人类巨噬细胞限制基因的过程中首次克隆和鉴定的(16)。CPVL在脾脏、胎盘、心脏和肾脏等各种组织中均有明显表达(17,18)。然而,CPVL在包括胶质瘤在内的各种肿瘤中的作用至今仍不清楚。
引言侵入性真菌感染对于受损系统受损的人,包括癌症患者(例如白血病,淋巴瘤)以及固体器官和造血干细胞移植受者,这是可怕的并发症。真菌病原曲霉属。引起多种疾病,包括哮喘,慢性感染和侵入性疾病。侵入性真菌感染仍具有升高的死亡率(1-4),这表明先天免疫系统是针对这些破坏性感染的第一道防线(5,6)。作为真菌感染的第一反应者,中性粒细胞通过多种效应子功能发挥抗真菌活性,包括蜂群,吞噬作用和活性氧(ROS)产生。激活中性粒细胞模式识别受体会触发这些效应子功能和随后的细胞因子分泌。然而,在许多免疫抑制的个体中,产生嗜中性粒细胞或中性粒细胞功能障碍的能力降低,导致侵入性真菌感染的风险升高,包括浸润性曲霉病。酪氨酸激酶对抗真菌免疫中的中性粒细胞效应功能至关重要(7-9)。曲霉细胞壁碳水化合物通过脾酪氨酸激酶(SYK)触发细胞内信号传导和效应子功能(10,11)。Bruton的酪氨酸激酶(BTK),一种Syk的激酶向下流,介导了包括嗜中性粒细胞在内的先天免疫细胞中的抗真菌反应(12)。这些激酶在抗真菌免疫中至关重要,但针对这些分子的小分子抑制剂是B细胞恶性肿瘤和慢性移植物抗宿主病的有效疗法(13-16)。
•关键的 3 期数据显示,持续性或慢性 ITP 患者的血小板反应快速而持久,出血和抢救需求减少,身体疲劳和生活质量指标改善 •结果强调了利扎布替尼的安全性和有效性,以及其作为 ITP 中首个 BTK 抑制剂的潜力 •利扎布替尼目前正在美国和欧盟接受监管审查 巴黎,2024 年 12 月 7 日。利扎布替尼在治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症 (ITP) 成人患者(一种罕见的免疫介导疾病)的关键性 LUNA 3 期 3 期研究的积极结果加强了利扎布替尼的疗效和安全性,利扎布替尼是一种口服、可逆、共价的布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂,并进一步支持其作为 ITP 的一流治疗药物的潜力。接受利扎布替尼治疗的患者中 65% (n=86) 实现了血小板反应,而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为 33% (n=23)。主要终点已达到,利扎布替尼在 23% 的 ITP 成人患者中表现出持久的血小板反应,而安慰剂组为 0% (p <0.0001),关键次要终点包括出血减少、血小板反应持续的周数、对抢救治疗的需求以及身体疲劳和生活质量指标的改善。这些结果于今天在 2024 年 12 月 7 日至 10 日在圣地亚哥举行的第 66 届美国血液学会 (ASH) 年会和博览会上公布。
简单总结:弥漫大 B 细胞淋巴瘤是最常见的淋巴瘤类型。尽管接受了初始治疗,但多达 40% 的患者未能治愈,需要二线治疗。对于那些经历晚期复发或无法获得 CAR-T 细胞疗法的患者,以铂类为基础的化疗后进行干细胞移植仍然是标准治疗方法。在这项研究中,我们使用全基因组 CRISPR/Cas9 筛选和单基因敲除实验来识别与对铂类药物的反应相关的基因。我们提供了与 DLBCL 对顺铂的反应有关的基因的综合列表。我们的功能实验强调了 DNA 损伤反应基因 XPA 和 ERCC6 以及 BTK 在对铂类药物的反应中的关键作用。此外,我们还表明,抑制较低浓度的 BTK 会使 DLBCL 细胞对铂类药物敏感。
本演示稿包含与未来事件和预期相关的陈述,因此构成《1995 年私人证券诉讼改革法》所定义的前瞻性陈述。本演示稿中使用时,“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“期望”、“打算”、“可能”、“展望”、“计划”、“预测”、“应该”、“将”等词语以及类似表达及其变体,只要与 Nurix Therapeutics, Inc.(“Nurix”、“公司”、“我们”或“我们的”)相关,即可识别前瞻性陈述。除历史事实陈述外,所有反映 Nurix 对未来的预期、假设或预测的陈述均为前瞻性陈述,包括但不限于有关我们未来财务或业务计划的陈述;我们未来的业绩、前景和战略;未来状况、趋势和其他财务和业务事项;我们当前和未来的候选药物;我们候选药物临床试验计划的计划时间和实施;提供临床更新和临床研究初步结果的计划时间;我们的 DELigase™ 平台和候选药物的潜在优势;我们的科学方法和 DELigase™ 平台可能解决广泛疾病的程度;动物模型数据预测人类疗效的程度;以及我们当前和预期的候选药物的开发和商业化的时机和成功。前瞻性陈述反映了 Nurix 当前的信念、期望和假设。尽管 Nurix 认为此类前瞻性陈述中反映的期望和假设是合理的,但 Nurix 不能保证它们将被证明是正确的。前瞻性陈述不是对未来业绩的保证,并且受难以预测的风险、不确定性和情况变化的影响,这可能导致 Nurix 的实际活动和结果与任何前瞻性陈述中表达的活动和结果存在重大差异。此类风险和不确定性包括但不限于:(i) 与 Nurix 推进其候选药物、获得监管部门批准并最终将其候选药物商业化的能力相关的风险和不确定性; (ii) 临床试验的时间和结果;(iii) Nurix 为开发活动提供资金和实现开发目标的能力;(iv) 宏观经济条件(包括通货膨胀、利率上升和市场波动)以及全球事件(包括 COVID-19 大流行)对 Nurix 临床试验和运营的影响;(v) Nurix 保护知识产权的能力以及 (vi) Nurix 截至 2022 年 11 月 30 日的财年 10-K 表年度报告和其他 SEC 文件中“风险因素”标题下所述的其他风险和不确定性。因此,读者应注意不要过分依赖这些前瞻性陈述。本演示文稿中的陈述仅代表本演示文稿发布之日的观点,即使 Nurix 随后在其网站或其他地方提供这些陈述。除非适用法律另有规定,否则 Nurix 不承担公开更新任何前瞻性陈述的意图或义务,无论是为了回应新信息、未来事件还是其他原因。
结果:机械研究表明,ABBV-MALT1有效抑制了BCR途径的信号转导,并降低了非GCB DLBCL细胞系中NF-K B基因的活化,从而导致细胞周期停滞并减少生存能力。体内,该化合物的口服给药表明在几种B细胞肿瘤模型中,包括对Bruton的酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的非GCB DLBCL模型。nf-k b靶基因包括促生物的家族成员bcl-x l和bcl2-a1,有助于调节内在凋亡途径。作为ABBV-MALT1诱导的NF-K B途径的抑制导致这些基因的下调,我们假设相关的肿瘤模型将越来越依赖于生存的家族成员Bcl-2。为了检验该假设,在DLBCL的细胞系和患者衍生的异种移植模型中均进行了ABBV-MALT1和选择性BCL-2抑制剂Venetoclax的组合研究。在此表明,在体内测试的所有模型中,ABBV-MALT1和VENETOCLAX的施用会导致剧烈的抗肿瘤活性。这种疗效也转化为原发性患者CLL细胞的体外,与单独的任何一种药物相比,该组合赋予了更大的凋亡水平。