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CGAS刺道途径泛素化在先天免疫和多种疾病中的作用
CGAS丁字道在先天免疫中至关重要，尤其是在抗病毒反应和细胞应激管理中。CGA通过启动第二信使环循环GMP-AMP合酶（CGAMP）的合成作为细胞质DNA传感器，后来激活了STING途径，从而导致产生I型Interferons和其他细胞因子和其他细胞因子，并激活型肠道菌群的激活。最近的研究表明，泛素化变化密切调节CGAS刺激途径的功能。泛素化修饰影响CGA和刺激的稳定性和活性，同时还通过调节其降解和信号强度来影响免疫反应的准确性。e3泛素连接酶特异性地通过泛素化改变来促进降解或调节与CGAS刺激相关的蛋白的信号传导。此外，CGAS刺激途径的泛素化在各种细胞类型中具有不同的功能，并与NF-K B，IRF3/7，自噬和内质网应力接合。这种泛素介导的调节对于维持先天免疫的平衡至关重要，而过度或不足的泛素化可能会导致自身免疫性疾病，癌症和病毒感染。对CGAS插入途径内的泛素化过程进行了广泛的检查，阐明了其先天免疫中的特定调节机制，并确定了对相关疾病进行干预的新颖靶标。
CGAS刺道途径不会促进SLE> sle>的鼠模型中的自身免疫性
检测DNA是宿主防御的重要决定因素，也是自动弹性和自身免疫性疾病的驱动因素。未能在dnaseii或iii（trex1）中降解自DNA，从而导致CGAS刺激途径的激活。表达可改善疾病表现。然而，全身性红斑狼疮（SLE）在相对于内体TLR中的CGAS插入途径的贡献是有争议的。实际上，在FAS具有足够的SLE-Prone小鼠中，Sting缺乏效率未能营救，并实际上加剧了疾病表现。现在，我们将这些观察结果扩展到了i.p.诱导的SLE的慢性模型。注射TMPD（Pristane）。 我们发现，与CGAS刺激含量相比，CGA和刺激性不仅无法从TMPD诱导的SLE中拯救小鼠，而且导致自身抗体产生和蛋白尿水平更高，而蛋白尿水平则更高。 此外，我们使用CRISPR/CAS9在纯MRL/FAS LPR背景上产生了CGAS KO FAS LPR小鼠，发现疾病略微加剧，并且没有减弱。 我们假设CGAS插入途径会限制TLR激活，从而限制了这两个模型中的自身免疫性表现。 与此前提一致，与CGA或STING单一敲门动物相比，缺乏CGA和UNC93B1或Sting或Sting的小鼠会产生最小的全身自身免疫性。 尽管如此，B6小鼠中TMPD驱动的狼疮被废除了DNase I的AAV递送，暗示了DNA触发器。 总体而言，这项研究表明，CGAS刺激途径并不能促进SLE鼠模型中的全身自身免疫性。注射TMPD（Pristane）。我们发现，与CGAS刺激含量相比，CGA和刺激性不仅无法从TMPD诱导的SLE中拯救小鼠，而且导致自身抗体产生和蛋白尿水平更高，而蛋白尿水平则更高。此外，我们使用CRISPR/CAS9在纯MRL/FAS LPR背景上产生了CGAS KO FAS LPR小鼠，发现疾病略微加剧，并且没有减弱。我们假设CGAS插入途径会限制TLR激活，从而限制了这两个模型中的自身免疫性表现。与此前提一致，与CGA或STING单一敲门动物相比，缺乏CGA和UNC93B1或Sting或Sting的小鼠会产生最小的全身自身免疫性。尽管如此，B6小鼠中TMPD驱动的狼疮被废除了DNase I的AAV递送，暗示了DNA触发器。总体而言，这项研究表明，CGAS刺激途径并不能促进SLE鼠模型中的全身自身免疫性。这些数据对开发用于全身自身免疫性的CGAS定向疗法具有重要意义。
2025; 21（4）：1730-1748。 doi：10.7150/ijbs.105575研究论文二硫兰兰/铜/铜触发CGAS-sting先天免疫途径通过ROS诱导的DNA Dama
免疫检查点阻滞（ICB）已成为治疗晚期恶性肿瘤的主要策略；但是，它们的临床功效通常受到原发性或获得性抗性的限制。利用先天免疫信号传导增加淋巴细胞浸润到肿瘤中已被认为是一种增强抗癌免疫反应的有希望的方法。二硫仑（DSF）是一种用于慢性酒精中毒的FDA批准的药物，已显示出有效的抗肿瘤作用，尤其是与铜（CU）结合使用时。在这里，我们证明了DSF和CU（DSF/CU）的组合处理，可牢固地激活癌细胞中的CGAS-CGAS-sting依赖性的先天免疫信号通路。进一步的研究表明，DSF/CU通过诱导过量的活性氧（ROS）产生而引起线粒体和核DNA损伤以及胞质DSDNA的释放，从而触发先天的免疫力并增强抗肿瘤作用。此外，DSF/CU显着提高了CD8 +细胞毒性淋巴细胞和天然杀伤（NK）细胞的肿瘤内浸润，并增强了鼠类肿瘤模型中PD-1检查点阻断的治疗效果。总体而言，我们的发现提供了DSF/CU的抗癌和免疫调节功能的基本原理，并突出了重新利用DSF的潜力，以改善癌症患者对ICB的反应。
DNA损伤修复激酶DNA-PK和CGA协同诱导胶质母细胞瘤的炎症
胞质DNA通过环状GMP-AMP（CGAMP）合酶（CGA）检测后促进炎症反应。已经表明，CGAS下调是由肿瘤细胞制定的免疫逃生策略。在这里，我们使用了胶质母细胞瘤细胞，这些细胞显示出无法检测到的CGA水平来解决替代DNA检测途径是否可以促进促炎信号传导。我们表明，DNA-PK DNA修复复合物（i）驱动与CGAS独立的IRF 3介导的I型Intyferon响应以及（ii）（II），其催化活性是CGAS依赖性CGAMP产生和最佳下游信号所必需的。我们进一步表明，DNA-PK与CGA之间的合作有利于趋化因子的表达，这些趋化因子在胶质母细胞瘤模型中促进肿瘤微环境中巨噬细胞募集的表达，这一过程会损害早期肿瘤的发生，但与Glioblas-Toma患者的结果相关。因此，我们的研究支持CGAS依赖性signaling在肿瘤发生过程中获得，并且应协同分析CGA和DNA-PK活性，以预测旨在提高肿瘤免疫原性的策略的影响。
无细胞试验表明 HIV-1 衣壳可保护逆转录产物免受 cGAS 免疫感应的影响
逆转录病毒可被先天免疫传感器环鸟苷酸环磷酸腺苷合酶 (cGAS) 检测到，该合酶可识别逆转录 DNA 并激活抗病毒反应。然而，HIV-1 保护其基因组免受 cGAS 识别的程度仍不清楚。为了详细研究这一过程的机制，我们在无细胞系统中重建了 HIV-1 的逆转录、基因组释放和先天免疫感应。我们发现，即使在完成逆转录后，野生型 HIV-1 衣壳也能保护病毒基因组免受 cGAS 的侵害。病毒 DNA 可能因热应激、衣壳突变或肌醇六磷酸 (IP6) 浓度降低而“脱保护”，这些因素会使衣壳不稳定。令人惊讶的是，衣壳抑制剂 lenacapavir 也会破坏病毒核心并显著增强 cGAS 活性，无论是在体外还是在细胞感染中。我们的研究结果提供了生化证据，表明 HIV-1 衣壳晶格隐藏了 cGAS 的基因组，而病毒核心的化学或物理破坏可以暴露 HIV-1 DNA 并激活先天免疫信号。
关于研究主题“核外 DNA 激活 cGAS-STING 通路及其对人类疾病的药物调节”的社论
着丝粒缺陷、染色体不稳定性和伴随的 cGAS-STING 通路激活与纤维化标志物增加相关，表明 cGAS-STING 通路与人类疾病的免疫调节有关（Paul 等人，2022 年；Contreras-Galindo 等人，2023 年）。该研究课题促进了对人类疾病中 cGAS-STING 通路激活的多学科理解。此外，它旨在强调 cGAS-STING 调节剂的进展，为治疗自身免疫性疾病和癌症的药物研发工作做出贡献。环鸟苷酸环化酶 (cGAS) 对核外 DNA（无论是自身的还是外来的）的检测在人类健康中起着至关重要的作用（Dvorkin 等人，2024 年）。当 cGAS 与核外 DNA 结合时，它会刺激第二信使环磷酸鸟苷 (cGMP) 的产生，从而激活干扰素基因刺激物 (STING)。STING 激活会触发各种细胞反应，包括干扰素调节因子 3 (IRF3) 的激活和干扰素的释放 (Hopfner and Hornung，2020 年)。cGAS-STING 通路激活可导致多种结果，例如细胞周期停滞、细胞凋亡和免疫系统的募集 (Decout 等人，2021 年)。最近的研究结果表明，染色体分离缺陷可激活系统性硬化症中的 cGAS-STING 通路，可能导致异常的自身免疫反应 (Paul 等人，2022 年)。研究人员正在努力寻找特定且有效的 cGAS-STING 抑制剂，以抑制自身免疫性疾病中的 cGAS-STING 通路。最近的一项研究表明，黄酮类化合物对 cGAS-STING 通路有效（Li 等人，2023 年），此外，黄酮类化合物还具有很强的抗炎活性（Gonfa 等人，2023 年）。本研究课题还强调了甘草提取物和甘草多糖对 cGAS-STING 通路的功效。相反，cGAS-STING 激动剂可能具有治疗益处；最近的一项研究表明，激活该通路会诱导 IFN-β 并启动 CD8 + T 细胞
在HCV感染期间CGAS丁丁字信号通路的激活
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版本的版权持有人于2025年1月11日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.01.11.632524 doi：Biorxiv Preprint
CGA的简短通信激活通过TBK1-IRF3轴赋予PARP抑制剂抗性
摘要：目标：卵巢癌是全球死亡率最高的妇科肿瘤。尽管如此，化学抗性仍然是治疗卵巢癌的重要障碍。PARP抑制剂（PARPIS）是批准用于卵巢癌维持治疗的有效药物。然而，自然或获得的parpis的发展对卵巢癌治疗构成了重大挑战。方法：与PARPI抗性有关的CGA表达的公共数据库分析。CCK-8测定法用于确定细胞存活。QPCR分析，以确定基因表达和蛋白质激活状态。结果：对公共数据库的分析显示，在抗奥拉帕里抗性细胞和复发性卵巢肿瘤中，CGA的表达明显更高。此外，高CGA表达显着促进了卵巢癌细胞中的Olaparib耐受性。我们的发现表明，Olaparib处理诱导CGA下游的TBK1-IRF3信号轴的激活，从而导致I型干扰素的产生。这反过来激活NF-κB和IL-6-STAT3信号传导，导致炎症和PARPI耐药性。因此，靶向CGA有效抵消Olaparib的抵抗，并增强其在抑制癌细胞生长中的功效，最终导致细胞死亡。结论：我们的研究强调了CGA信号传导在卵巢癌细胞中介导PARPI耐药性中的关键功能。这些发现提供了针对CGA的有价值的新型治疗策略，以提高基于PARPI的疗效对卵巢癌的疗效。
oma1竞争性地结合HSPA9，以促进线粒体并激活CGAS-扭曲途径以介导GBM免疫逃逸
带有检查点抑制剂的抽象背景免疫疗法，尤其是那些针对编程的死亡受体1（PD-1）/PD-1配体（PD-L1）的免疫疗法，越来越多地被认为是恶性肿瘤的高度有希望的治疗方式。然而，限制了免疫检查点阻滞治疗在治疗胶质母细胞瘤（GBM）中的效率。因此，必须扩大我们对GBM免疫逃逸（IE）背后的分子机制的理解。进行蛋白质芯片分析以在PD-1抑制剂敏感或抗性GBM中异常表达的OMA1蛋白筛选。在此，采用了公共数据库和生物信息学分析来研究OMA1和PD-L1关系。然后，通过不同的实验方法在初级GBM细胞系中验证了这种预测的关系。在免疫抑制中研究OMA1背后的分子机制，采用了一系列实验方法，包括蛋白质印迹，共免疫沉淀（CO-IP），质谱法（MS），免疫荧光，免疫荧光，免疫组织，免疫组织化学和QRT-PCR。结果我们的发现表明，OMA1竞争性结合HSPA9以诱导线粒体并介导GBM的IE。来自TCGA的数据表明OMA1与免疫抑制之间存在显着相关性。OMA1促进了GBM患者的原代细胞中的PD-L1水平。接下来，在GBM原代细胞上进行的Co-IP和MS的结果表明OMA1与HSPA9相互作用并诱导线粒体。OMA1不仅通过增加线粒体DNA释放，还通过激活CGAS插入来促进CGAS插入活性。最终，已经发现OMA1通过调节PD-1结合和PD-L1介导的T细胞毒性来诱导GBM中的免疫逃避。结论OMA1/HSPA9/CGAS/PD-L1轴在我们的研究中被阐明为GBM中新鉴定的免疫治疗靶标。
CGAS-sting/PERK-EIF2α
在过去的几十年中，一种规范的途径，称为循环GMP-AMP（CGAMP）合酶（CGAS） - 干扰素基因（STING）介导的I型干扰素（IFN）通过储罐结合激酶1（TBK1） / IFN调节因子3（IRF3（IRF3）释放的刺激剂（IFN）释放已被调查。出乎意料的是，最近的研究表明，CGAS-丁基丁基激活蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK） - 核核酸盐起始因子2α（EIF2α），即即使在TBK1/IRF3信号激活之前，即使是在未折叠的蛋白质反应（UPR）的基本分支。此外，我们发现，除了由上游CGAS刺调节之外，PERK还可以调节刺激信号传导。然而，早期的证据仅着眼于刺痛和振作的单向调节，缺乏其功能性串扰。因此，我们假设CGAS-sting和PERK-EIF2α途径之间存在复杂的关系，并且通过收敛的下游信号传导，它们可能通过CGAS-Sting/PERK-EIF2α信号轴合作地为心血管疾病（CVD）的病理生理做出贡献。这项研究为CVD的发展提供了一种新的途径，并为CVD的潜在治疗靶标提供了基础。