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增加葡萄园的可持续性：创新有针对性的壳聚糖衍生的生物防治解决方案，以诱导葡萄藤的耐药性和白粉病顶端树突开发需要增加CGMP的局部支架
Joanna Szczurkowska, 1,8 Seong-Il Lee, 1,8 Alan Guo, 1 Andrzej W. Cwetsch, 4,5 Tanvir Khan, 1 Sneha Rao, 1 Gerd Walz, 2 Tobias B. Huber, 3 Laura Cancedda, 4,6 Sophie Pautot, 7 and Maya Shelly 1,9, * 1 Department of Neurobiology and行为，Stony Brook大学，Stony Brook，纽约州11794-5230，美国2医学系，大学医学中心弗莱堡大学医学院，弗莱堡大学医学院，弗莱堡大学，弗莱堡IM BREISGAU，德国3 III。Department of Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany 4 Local Micro-environment and Brain Development Laboratory, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova, Italy 5 Universita` degli Studi di Genova, Genova, Italy 6 Dulbecco Telethon Institute, Italy 7 ITAV-CNRS USR 3505, Toulouse 31106，法国8这些作者同等贡献9铅联系 *通信：maya.shelly@stonybrook.edu https://doi.org/10.1016/j.cellerep.2020.03.03.083
心肌CGMP-PKG1α失调有助于II型糖尿病和代谢综合征的VT发病机理
结果：在心室编程刺激期间，DB/DB和HFHS喂养的小鼠显示出VT和T-WAVE替代品的增加。这些小鼠的心肌细胞表现出早期造影后的表现。 这两种模型均表明对副交感神经抑制的心率反应降低，表明自主神经功能障碍。 CGMP介导心脏副交感神经刺激，在DB/DB和HFHS喂养的小鼠的LV中降低。 相反，用可溶性鸟苷酸环化酶刺激（Riociguat）或磷酸二酯酶5抑制（sildenafil）降低VT诱导性的CGMP增强。 PKG1 lzm小鼠具有正常的自主响应性，但VT诱导性过高。 dB/db，HFHS和LZM小鼠分别表现出多活化的心肌糖原合酶三酶3βGSK3）。 此外，用TWS119抑制GSK3废除了这些小鼠的诱导VT。 舒张性胞质Ca 2+的重新摄取坡度在所有模型的心肌细胞中降低，而TWS119的GSK3抑制作用却反转了这种效果。 在HFHS-FED和LZM小鼠中抑制肌胞浆/内质网ca 2+ ATPase 2A-介导的Ca 2+再摄取的磷酸/磷酸磷脂（PLB）。心肌细胞表现出早期造影后的表现。这两种模型均表明对副交感神经抑制的心率反应降低，表明自主神经功能障碍。CGMP介导心脏副交感神经刺激，在DB/DB和HFHS喂养的小鼠的LV中降低。 相反，用可溶性鸟苷酸环化酶刺激（Riociguat）或磷酸二酯酶5抑制（sildenafil）降低VT诱导性的CGMP增强。 PKG1 lzm小鼠具有正常的自主响应性，但VT诱导性过高。 dB/db，HFHS和LZM小鼠分别表现出多活化的心肌糖原合酶三酶3βGSK3）。 此外，用TWS119抑制GSK3废除了这些小鼠的诱导VT。 舒张性胞质Ca 2+的重新摄取坡度在所有模型的心肌细胞中降低，而TWS119的GSK3抑制作用却反转了这种效果。 在HFHS-FED和LZM小鼠中抑制肌胞浆/内质网ca 2+ ATPase 2A-介导的Ca 2+再摄取的磷酸/磷酸磷脂（PLB）。CGMP介导心脏副交感神经刺激，在DB/DB和HFHS喂养的小鼠的LV中降低。相反，用可溶性鸟苷酸环化酶刺激（Riociguat）或磷酸二酯酶5抑制（sildenafil）降低VT诱导性的CGMP增强。PKG1 lzm小鼠具有正常的自主响应性，但VT诱导性过高。dB/db，HFHS和LZM小鼠分别表现出多活化的心肌糖原合酶三酶3βGSK3）。此外，用TWS119抑制GSK3废除了这些小鼠的诱导VT。舒张性胞质Ca 2+的重新摄取坡度在所有模型的心肌细胞中降低，而TWS119的GSK3抑制作用却反转了这种效果。在HFHS-FED和LZM小鼠中抑制肌胞浆/内质网ca 2+ ATPase 2A-介导的Ca 2+再摄取的磷酸/磷酸磷脂（PLB）。
Semaphorin3a/Plexina3与CGMP涂鸦支架的关联是顶端树突开发
从双极锥体神经元的主要过程中开发了根尖树突的发展，可以由作用于局部内在决定因素的空间组织的外部线索指导。调节顶端树突极化的细胞外提示仍然难以捉摸。我们表明，领先的过程和顶端树突的发育是由III类信号素指导的，并由局部CGMP合成综合介导。与CGMP合成的酶可溶性鸟苷酸环化酶（SGC）相关的脚手架蛋白质涂鸦也将其与Semaphorin3a（Sema3a）共受体plexor Plexin的Plexine 3相关联。缺失或敲除plexina3和sema3a或plexina3-Scribble关联的破坏可防止SEMA3A介导的CGMP增加，并导致根尖树突发展中的缺陷。这些操作还损害了双极极性和领先的过程。局部CGMP高程或SGC表达挽救了Plexina3敲低或Plexina3-Scribble复合物破坏的影响。在神经元极化期间，前导过程和顶端树突的发育是由将信号素提示与CGMP增加联系起来的脚手架的。
cGMP sgRNA：用于基因和细胞治疗中优化基因编辑的样品杂质鉴定和评估的战略方法
为了进一步确定最终产品中各杂质的最大可容忍残留水平，且不增加脱靶编辑，我们分别以差异比例将脱靶风险最高的杂质A02U和U17A添加到FLP中。我们利用这些样本在原代T细胞中进行CRISPR基因编辑，并用Sanger测序评估每个样本在OT1位点（这两个杂质样本中脱靶率最高的位点）的编辑效率（图1）。结果显示，杂质A02U的残留水平为50%，杂质U17A的残留水平为10%会导致脱靶编辑显著增加。当杂质水平低于4%时，本例中观察到的脱靶效应最小。
疫苗制造的虚拟CGMP培训马拉松
本文件是在法规和资格前部门地方生产和援助部门的单位负责人Jicui Dong博士的监督下开发的，后者在当地生产和援助部门的以下贡献中：Amani Hegazi博士和Victor Maqueda先生。承认也是由于以下外部专家的技术贡献：Peter E. Baker先生（Live Oak Quality Assurance LLC，美国，美国），Lucia Ceresa博士（Charles River Laboratories的Microbial Solutions，意大利），JeanFrançoisDuliere（ISPE监管咨询公司）比利时），塔拉·谢尔德（Tara Scherder）夫人（美利坚合众国Synolostats LLC），Ian Richard Thrussell博士（Park Pharma Compliance Solutions，英国），Rochapon Wacharotayankun博士（Mahidol University Bio-Industrial Industrial Instrial Dustrial Dupportial Development Center，Thailand，Thailand）。
HER2 靶向药物的优化、自动化和符合 cGMP 的合成 [
摘要背景：Affibody 分子 ABY-025 已被证明可用于在体内检测人类表皮生长因子受体 2 (HER2)，无论是用铟-111 ( 111 In) 还是镓-68 ( 68 Ga) 进行放射性标记。最好使用后者 68 Ga，因为与 111 In 相比，它在正电子发射断层扫描中具有更高的分辨率和在临床环境中的量化能力。正在进行的 II 期研究 (NCT05619016) 评估了 ABY-025 用于检测 HER2 低病变和选择患者进行 HER2 靶向治疗的效果，目的是优化 [ 68 Ga]Ga-ABY-025 的自动化和符合 cGMP 的放射合成。 [ 68 Ga]Ga-ABY-025 是在合成模块 Modular-Lab PharmTracer (Eckert & Ziegler) 上生产的，该模块常用于 68 Ga 标记。放射性示踪剂之前已在此模块上进行放射性标记，但为了简化生产，对方法进行了优化。将需要手动交互到放射性标记程序的步骤减至最少，包括方便且自动化的 68 Ga 洗脱液预浓缩和简化的自动化最终配制程序。放射性药物生产的每个部分都经过精心开发，以获得稳健性并避免任何操作员绑定的制造变化。优化的生产方法已成功应用于另一种放射性示踪剂的 68 Ga 标记，验证了其作为基于 Affibody 的肽的放射合成的通用且稳健方法的多功能性。结果：开发了一种简化和优化的自动化 cGMP 合规的 [ 68 Ga]Ga-ABY-025 放射合成方法。该方法的衰变校正放射化学产率为 44 ± 2%，放射化学纯度 (RCP) 为 98 ± 1%，生产后 2 小时的 RCP 稳定性为 98 ± 1%，表明该方法具有高度的可重复性。当用于放射性标记另一种类似肽时，该生产方法也显示出可比的结果。结论：对 [ 68 Ga]Ga-ABY-025 放射合成所做的改进，包括引入 68 Ga 洗脱液的预浓缩，旨在充分利用 68 Ge/ 68 Ga 发生器的放射性输出，从而减少放射性浪费。此外，减少放射合成前手动执行的准备步骤的数量，不仅可以最大限度地降低潜在的人为/
Nrf 2 抑制剂的多个靶点；葫芦巴碱通过 caspase-executer 凋亡、cGMP 和细胞周期蛋白 D1 和 Bcl2 的限制对抗氨基甲酸酯诱发的肺癌
摘要。– 目的：在其他类型的癌性病变中，肺癌是导致死亡的主要原因之一。葫芦巴碱是一种植物碱，是咖啡中的重要成分，并且已显示出对多种疾病的健康益处。本研究旨在探讨葫芦巴碱在肺癌中的潜在治疗作用。材料与方法：75 只 BALB/C 小鼠被分成 5 组，并按以下方式治疗 150 天：(1) 正常对照组；(2) 最后 30 天每天仅使用葫芦巴碱 (50 mg/kg/ PO)；(3) 第 1 天和第 60 天使用乌拉坦 (1.5 g/kg Bw/ip)；(4) 最后 30 天使用乌拉坦和卡铂 (15 mg/kg ip)；(5) 最后 30 天使用乌拉坦和葫芦巴碱。测量肿瘤大小，同时收集血液和肺进行生化、蛋白质印迹分析和组织学检查。
用于 cGMP 细胞治疗处理的灵活且可扩展的非病毒递送
本文件中提及的产品的预期用途各不相同。有关具体预期用途声明，请参阅使用说明 (IFU)。© 2022 Thermo Fisher Scientific Inc. 保留所有权利。除非另有说明，否则所有商标均为 Thermo Fisher Scientific 及其子公司的财产。C-Flex 是 Saint-Gobain Performance Plastics Corporation 的商标。COL34752 0322