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新型的抗CMET抗体Seemet 12在大肠癌模型中增强了索拉非尼治疗和放射疗法
酪氨酸 - 蛋白激酶Met（CMET），也称为肝细胞生长因子受体（HGFR），是由MET原始癌细胞编码的异二聚体跨膜酪氨酸激酶受体。CMET受体的天然配体是肝细胞生长因子（HGF），这是一种不活跃的蛋白质，通过蛋白水解裂解将其变为活性形式。与HGF结合后，CMET二聚并触发了催化域中的磷酸化，最终打开了CMET主动对接位点3。CMET激活激活了参与调节运动性，增殖和存活的多种信号转导途径，例如RAS，PI3K，STAT，Beta-catenin和Notch途径（1）。异常调节CMET（2-5）。CMET及其下游信号通路的高激活已被证明可引发过度增殖，肿瘤侵袭，血管生成，并且与存活率较差相关（6）。 各种过程，例如与其他细胞表面受体，配体刺激升高，突变和CMET受体的过表达可能刺激CMET的这种异常信号传导（1）。 除了其作为致癌驱动力的作用外，越来越多的证据表明，CMET是对化学疗法和放疗的抗性的核心因素，以及针对VEGFR和EGFR的靶向疗法。 建议的机制包括促进侵入性生长程序和/或诱导干细胞样性质，以及介导免受凋亡的保护（7-10）。 新的治疗CMET及其下游信号通路的高激活已被证明可引发过度增殖，肿瘤侵袭，血管生成，并且与存活率较差相关（6）。各种过程，例如与其他细胞表面受体，配体刺激升高，突变和CMET受体的过表达可能刺激CMET的这种异常信号传导（1）。除了其作为致癌驱动力的作用外，越来越多的证据表明，CMET是对化学疗法和放疗的抗性的核心因素，以及针对VEGFR和EGFR的靶向疗法。建议的机制包括促进侵入性生长程序和/或诱导干细胞样性质，以及介导免受凋亡的保护（7-10）。新的治疗因此，越来越多地研究了对CMET信号通路的抑制，这并不奇怪。这可能是增强现有靶向疗法以及预防或逆转耐药性的一种方法。索拉非尼耐药是一个例子，最近的研究将CMET活性视为具有重要临床意义的主要阻力因子（11，12）。Sorafenib是最近引入的小分子多激酶抑制剂，目前批准用于治疗例如晚期肾细胞癌和肝细胞癌（HCC），目前正在临床试验中用于治疗结直肠癌（13）。它抑制了参与肿瘤发生的多种激酶（RAF-1，野生型B-RAF，突变体B-RAF，C-KIT，FLT-3和RET）（14），以及促动型受体酪氨酸激酶，包括VEGFR-1/2/2/2/3，PDGFR-1/2，PDGFR-β和FGFR1。然而，在临床试验中，低和不稳定的反应率和短时间持续时间（15）表明固有的原发性和获得的次级电阻。
mytx-011：一种新型的CMET靶向抗体药物共轭（ADC）设计为
图6：MyTX-011和基准ADC在NSCLC异种移植模型中的功效。（a）所有小鼠以MMAE毒素为基础，以56μg/kg为单一剂量的ADC（与DAR 2相当于6mg/kg ADC，DAR 3.1为3.8mg/kg）。（b）显示MMAE毒素的剂量（相当于1.3mg/kg，2.5mg/kg，DAR 3.1; 2mg/kg和4mg/kg和4mg/kg的DAR 2）。（c）显示了MMAE毒素的剂量（相当于1.3mg/kg，0.65mg/kg，DAR 3.1; 2mg/kg，1mg/kg，1mg/kg和0.5mg/kg的剂量为0.33mg/kg，而DAR 2则为0.5mg/kg。
ezh2/hsulf1轴介导受体酪氨酸激酶信号传导以塑造软骨肿瘤进展
抽象的软骨肉瘤是软骨组织的主要癌症，能够改变高度侵略性，转移性和治疗难治性状态，导致预后较差，五年的生存率在11个月时进行了分化的亚型。目前，软骨肉瘤的手术切除是唯一有效的治疗方法，并且没有其他治疗选择，包括靶向疗法，常规化学疗法或免疫疗法，可用于这些患者。在这里，我们确定了涉及EZH2/SULF1/CMEM轴的信号途径，该方法有助于软骨肉瘤的恶性肿瘤，并为该疾病提供了潜在的治疗选择。一种非偏置的染色质免疫沉淀序列，cDNA微阵列分析和软骨肉瘤细胞系的验证，鉴定出硫酸酶1（SULF1）是最高的EZH2靶向基因，以调节软骨肉瘤的进展。过表达的EZH2导致软骨肉瘤细胞系中的Sulf1下调，这又激活了CMET途径。对CMET或遗传沉默的CMET途径的药物抑制显着降低了软骨肉瘤的生长并扩展了小鼠的存活。 在软骨肉瘤的患者样品中，进一步验证了EZH2/ SULF1/ CMET轴的调节。 结果不仅建立了促进软骨肉瘤恶性肿瘤的信号途径，而且还为进一步开发有效的靶向治疗治疗软骨肉瘤提供了挑战潜力。对CMET或遗传沉默的CMET途径的药物抑制显着降低了软骨肉瘤的生长并扩展了小鼠的存活。在软骨肉瘤的患者样品中，进一步验证了EZH2/ SULF1/ CMET轴的调节。结果不仅建立了促进软骨肉瘤恶性肿瘤的信号途径，而且还为进一步开发有效的靶向治疗治疗软骨肉瘤提供了挑战潜力。
阿米凡他单抗治疗晚期非小细胞肺癌
Amivantamab (JNJ-61186372) 是一种靶向 EGFR 和肝细胞生长因子受体 (HGFR 或 cMet) 的人类双特异性抗体。给药后，它会靶向并结合癌细胞上表达的野生型或某些突变形式的 EGFR 和 cMet，从而阻止受体磷酸化。这可以防止激活 EGFR 和 cMet 介导的信号通路。此外，这种结合会导致受体降解，进一步抑制这些信号通路。Amivantamab 还可能导致抗体依赖性细胞毒性。所有这些机制都会抑制肿瘤细胞增殖。2 由于 amivantamab 与受体的细胞外部分结合，因此它对所有已知的 EGFR-酪氨酸激酶突变受体形式均有活性。这对于带有外显子 20 插入的肿瘤尤其重要，因为它们通常不受用于治疗更常见的 EGFR-TK 突变的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的约束。3,4 在 I 期临床试验 (NCT02609776) 中，在第 1 周期每周一次通过静脉输注给患者注射 140 毫克阿米凡他单抗，在后续周期每 2 周一次。治疗周期为 28 天。1 给药方案为 1050 毫克，对于体重 >80 公斤的受试者调整为 1400 毫克。1
生命科学技术的硕士课程...
•Mauri Kostiainen（Bio2）•Paula Jouhten（Bio2）•Markus Linder（Bio2）•Jukka Niskanen（CMET）•Silvan Scheller（Bio2）•Juha Siitonen（CMAT）（CMAT）•Rahul Mangayil（bi2）•rahul Mangayil（biia biaria sammalalpi•cmater•cmater•cmater•cmat• Jari Koivisto（CMAT）•Ville Jokinen（CMAT）•Kim Kuntze（CMAT）
肌肉干细胞对急性损伤的反应是通过短暂暴露于中性粒细胞弹性酶
Inhibitor Target Source Concentration used AZD5363 Akt Tocris Bioscience 1 uM Crizotinib cMet Selleckchem 1 uM Erlotinib EGFR Selleckchem 1 uM Elastatinal Elastase Sigma 100 ug/mL Infigratinib FGFR Prof. Davd Fernig 1 uM AG1024 IGFR Sigma 10 uM Trametinib MEK1/2 Selleckchem 1 uM RAPAMYCIN MTOR SELLECKCHEM 1 UM IMATINIB PDGFR SELLECKCHEM 1 UM WORTMANIN PI3K SIGMA SIGMA 0.1 UM PAZOPANIB VEGFFR SELLECKCHEM 1 UM
罗氏集团研发管线
RG6330 divarasib 单药治疗 + 联合治疗 实体瘤 RG6344 BRAF 抑制剂 (3) 实体瘤 RG6411 - 实体瘤 RG6440 抗潜伏 TGF- β1 (SOF10) 实体瘤 RG6457 WRN 共价抑制剂 实体瘤 RG6468 - 实体瘤 RG6524 DLL3 三特异性实体瘤 RG6537 AR 降解剂 mCRPC RG6538 1 P-BCMA-ALLO1 血红素肿瘤 RG6540 1 P-CD19 x CD20 - ALLO1 血红素肿瘤 RG6596 2 HER2 TKI HER2+ BC RG6614 USP1 抑制剂 实体瘤 RG6648 5 cMET ADC 实体瘤 RG7827 FAP-4-1BBL 联合治疗 实体瘤 RG7828 Lunsumio 单药治疗 +组合血红素肿瘤RGXXXX**CDK4/2i (RGT-419B) (HR+)乳腺癌
卡马替尼治疗晚期非小细胞肺癌
Capmatinib (INC280, TABRECTA) 是一种口服生物可利用的原癌基因 cMet（肝细胞生长因子受体 [HGFR]）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。Capmatinib 是一种针对 c-Met 的小分子激酶抑制剂，c-Met 是一种受体酪氨酸激酶，在健康人体内，它可激活参与器官再生和组织修复的信号级联。已知异常的 c-Met 激活（通过突变、扩增和/或过度表达）发生在多种类型的癌症中，并导致多个下游信号通路过度激活。2 Capmatinib 选择性地与 c-Met 结合，从而抑制 c-Met 磷酸化并破坏 c-Met 信号转导通路。这可能会诱导过度表达 c-Met 蛋白或表达组成性激活 c-Met 蛋白的肿瘤细胞死亡。 c-Met 是一种受体酪氨酸激酶，在许多肿瘤细胞类型中过度表达或突变，在肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、转移和肿瘤血管生成中起关键作用。3 在 II 期临床试验（Geometry Mono-1，NCT02414139）中，卡马替尼以每天两次 400 毫克的剂量口服给药。1
非常适合定量代数的品种
定量代数推理是在Bacci，Mardare，Panangaden和Plotkin [5，15，16，6]的一系列文章中形式化的，作为研究概率计算中计算效应的工具。这些论文与代数合作的类别符合度量空间或完整度量空间的CMET。定量代数是作用在（完整）度量空间a上的代数，因此每个n -ary操作都是从最大度量到a的n的无X级映射。如果基础度量是超级测量，我们谈论超定量代数。Mardare等。引入了定量方程，即形式表达式t =εt'其中t和t'是术语，ε≥0是一个有理数。一个定量代数A满足该方程式IFF对于变量的每个解释，对应于T和T'的元素的每个解释最多都具有ε。一种变体（在[15]中称为1个基本品种）是一组由一组定量方程提出的定量代数。代数的经典品种众所周知，可以将其与set上的限制单数t相对应（保存定向的colimits）：每个品种与