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利用 CRISPR-Cas 探索痘病毒基因组包装...
遗传物质的压缩和包装是生命体和病毒三大领域共同经历的复杂而重要的过程（1）。病毒包装基因组的具体机制因物种而异。对于大多数基因组较小的 DNA 和 RNA 病毒（<20 kb），它们使用能量非依赖性系统，其中衣壳围绕基因组组装（1）。相反，基因组较大的病毒倾向于使用能量依赖性系统，其中 ATP 驱动的马达将基因组泵入预先形成的衣壳中（1）。此外，许多病毒使用包装信号来选择性地包装病毒 RNA 或 DNA，而不是宿主 RNA 或 DNA。这些信号存在于几种著名的大型双链 DNA 病毒中。例如，腺病毒基因组包含一个富含 AT 的包装结构域，该结构域与病毒和细胞蛋白相互作用以介导基因组包装（2）。此外，疱疹病毒基因组包含两个名为 pac 1 和 pac 2 的序列基序，它们参与串联体切割和基因组包装（3）。虽然痘病毒也是大型双链 DNA 病毒，但类似的包装基序尚未被发现。
AAV-BR1不靶向Sprague Dawley大鼠中的内皮细胞，与小鼠不同
在我们目前的工作中，我们需要一个针对Sprague-Dawley大鼠血脑屏障（BBB）内皮细胞（EC）的RAAV，但没有其他脑细胞。在系统地给药时，AAV血清型AAV9和AAV2可以在小鼠中转导BBB细胞和脑实质细胞（Dayton等，2012; Fu等，2003）。capsid变体（例如AAV9衍生的变体AAV PHP.B和AAV2衍生的变体AAV-BR1）已通过氨基酸插入进行设计，以改善小鼠的BBB转导（Hordeaux等，2018;Körbelin等，2016，2016）。尤其是，AAV2上限变体BR1在高度的小鼠BBB中转导EC，只有很少的非血管转导，并且在许多研究中使用了各种小鼠模型（Liu等，2019; Nikolakopoulou，nikolakopoulou等，2021; 2021; 2021; Rasmussen et al。，20223; Chao tan;据我们所知，目前尚无出版物在大鼠模型中测试AAV-BR1变体。
跨物种的迭代演变BBB-PENETRANT CAPSIDS
本演讲包含了根据《 1995年私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法的《安全港规定》的目的。使用诸如“可能”，“意志”，“应该”，“期望”，“预期”，“预期”，“相信”，“估计”，“目标”，“未来”，“未来”，“潜在”或“继续”等单词的使用，以及其他类似的表达方式以及其他类似的表达方式，旨在识别前瞻性陈述，尽管不是全部具有前瞻性的陈述，都包含这些识别的陈述。这些前瞻性陈述包括有关Voyager在其自己的产品开发计划中利用其示踪剂衍生的Capsids的能力以及进步其自己的产品开发计划的能力，包括确定每个计划的主要临床候选人； Voyager能够利用受体到其示踪剂衍生的Capsid家族的能力，以实现理性的Capsid设计并加快这些衣壳家族的演变；以及通过Voyager's及其合作者和合作伙伴的产品开发计划来建立人类概念证明和将临床前数据转化为人类的人类的概念证明。这些前瞻性陈述仅是预测，而Voyager实际上可能无法实现前瞻性陈述中披露的计划，意图或期望。所有前瞻性陈述都受风险和不确定性的影响，这些风险可能导致实际结果与Voyager预期的结果有实质性差异。任何前瞻性声明仅在本演示文稿发布到Voyager网站上的日期。这种风险和不确定性包括持续开发各种技术平台，包括Voyager的Tracer Capsid Discovery平台； Voyager的科学方法和计划发展进步以及关键研究组成部分的限制供应；吸引和保留有才华的承包商和员工的能力，包括主要的科学家和商业领袖；创建和保护知识产权的能力；现金资源的充分性；辉瑞和诺华许可期权协议和其他合作的开发，商业化，许可证和其他选择的可能性和时机； Voyager就可以接受的条款和第三方接受的条款协商和完成其他许可或协作协议的能力；由第三方合作党控制的计划的成功，在该政党中，Voyager保留了财务利益，以及Voyager的产品候选人的成功。这些陈述还受到了许多物质风险和不确定性的约束，这些陈述在Voyager最新向美国证券交易委员会提交的10-K表格的年度报告中所描述，其随后提交给美国证券交易委员会的文件进行了更新。Voyager不承担公开更新或修改任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息，未来事件还是其他方式，除非法律要求。
低电压电子显微镜，用于表征与基因治疗应用的腺相关病毒（AAV）
raav对于基因替代疗法至关重要，将功能基因传递给靶向组织。低电压电子显微镜（LVEM）为有效分析AAV Capsids的结构和质量提供了重要的潜力。基因治疗旨在通过将基因的功能拷贝传递给靶向组织，通常使用诸如AAV之类的病毒矢量来纠正遗传缺陷。这些矢量由封装治疗基因的27 nm直径capsid组成。电子显微镜，包括低温透射电子显微镜（Cryo-TEM），通常用于分析这些病毒颗粒。但是，这些方法通常具有挑战性，需要大型且昂贵的专业设备和条件。
FDA艾滋病毒药物的批准
药物类缩写：AI：附着抑制剂； CA：CCR5拮抗剂； CI：衣壳抑制剂； FDC：固定剂量组合； FI：融合抑制剂； Insti：集成酶抑制剂； NNRTI：非核苷逆转录酶抑制剂； NRTI：核苷逆转录酶抑制剂； PE：药代动力学增强剂； P I蛋白酶抑制剂； PAI：辅助后抑制剂；准备：暴露前预防
病毒
病毒在结构上比单细胞微生物更小，更简单，并且它们仅包含一种核酸（无论是DNA或RNA）。由于病毒没有核糖体，线粒体或其他细胞器，因此它们完全取决于其细胞宿主的能量生产和蛋白质合成。它们仅在宿主感染的宿主细胞内复制。与任何微生物不同，在合适的细胞中，许多病毒可以从基因组中繁殖，即单个核酸分子，即单独的核酸是传染性的。在易感细胞外，像细菌孢子一样的病毒颗粒是代谢惰性的。另一方面，在细胞中复制时，它表现出生命的所有特征。新的微生物群称为可过滤病毒。过滤研究表明，病毒颗粒（病毒体）的范围从最小的单细胞微生物（300 nm）的大小到比最大的蛋白质分子（20 nm）大的物体。在较简单的病毒中，病毒粒子由一个核酸分子组成，该核酸被蛋白质涂层包围。衣壳及其封闭的核酸一起构成核素。
HIV-2规则ALGO 2024 V31
5/ le Hingrat Q等。HIV-2积分酶C末端区域中的5个氨基酸插入会影响表型易感性对五个整合酶抑制剂的敏感性。第16届欧洲艾滋病毒和肝炎治疗策略和抗病毒耐药性，2018年5月，意大利罗马，摘要4。 6/ Smith RA，Wu VH，Song J等。 Raltegravir和Dolutegravir对HIV-2整合酶中新型治疗相关突变的活性光谱：使用扩展的位置定向突变体面板的表型分析。 J感染。 2022年8月26日； 226（3）：497-509。 doi：10.1093/infdis/jiac037。 7/ Requena S，Lozano AB，Caballero E等。 西班牙HIV-2感染者的整合酶抑制剂的临床经验。 J抗微生物化学者。 2019年5月1日; 74（5）：1357-1362。 8/ Lataillade M等。 病毒耐药性至48周，在2B期中，HIV-1附着抑制剂前药Fostemsavir的随机，对照试验。 J获取免疫缺陷综合症。 2018 3月1日; 77（3）：299-30 9/ Bertine M.等。 含Lenacapavir的治疗方案失败后，快速选择HIV-2 CAPSID突变，Croi 2024，Abstr。 682第16届欧洲艾滋病毒和肝炎治疗策略和抗病毒耐药性，2018年5月，意大利罗马，摘要4。6/ Smith RA，Wu VH，Song J等。Raltegravir和Dolutegravir对HIV-2整合酶中新型治疗相关突变的活性光谱：使用扩展的位置定向突变体面板的表型分析。J感染。2022年8月26日； 226（3）：497-509。 doi：10.1093/infdis/jiac037。7/ Requena S，Lozano AB，Caballero E等。西班牙HIV-2感染者的整合酶抑制剂的临床经验。J抗微生物化学者。2019年5月1日; 74（5）：1357-1362。8/ Lataillade M等。 病毒耐药性至48周，在2B期中，HIV-1附着抑制剂前药Fostemsavir的随机，对照试验。 J获取免疫缺陷综合症。 2018 3月1日; 77（3）：299-30 9/ Bertine M.等。 含Lenacapavir的治疗方案失败后，快速选择HIV-2 CAPSID突变，Croi 2024，Abstr。 6828/ Lataillade M等。病毒耐药性至48周，在2B期中，HIV-1附着抑制剂前药Fostemsavir的随机，对照试验。J获取免疫缺陷综合症。2018 3月1日; 77（3）：299-30 9/ Bertine M.等。含Lenacapavir的治疗方案失败后，快速选择HIV-2 CAPSID突变，Croi 2024，Abstr。682
静脉注射AAV基因治疗用于治疗SOD1-ALS的静脉输送可提供NHP
超氧化物歧化酶1（SOD1）中的突变导致渐进性运动神经元通过有毒功能获得的特性丧失，并负责多达20％的家族性肌萎缩性侧面硬化症（ALS），或在美国所有ALS患者中大约2％的ALS患者评估了SOD1还原性降低的运动学策略，并且在所有ALS患者中均表现出了降低的运动，并改善了运动学，并改善了运动学的生存学，并具有SOD1患者的发展。表达突变体SOD1。最近对靶向SOD1的反义寡核苷酸的批准已进一步验证了SOD1作为治疗靶标。虽然减少SOD1的方法表现出不同程度的疗效，但它们依赖于无法实现最大治疗益处所必需的广泛，CNS范围的SOD1降低的直接CNS给药。我们先前报道了一系列体外和体内研究的结果，这些研究表明靶向SOD1的AAV基因治疗后，SOD1降低了。在G93A小鼠疾病模型中，我们在脊髓的整个尾声范围内证明了强大的SOD1敲低，运动性能的显着改善以及超出以前报道的核内核，肠内或肠内递送的生存延伸。在当前的研究中，我们将针对SOD1的高度有效的siRNA与静脉输送的，血脑屏障 - 透明剂tracer™capsid结合在一起，用于在NHP中进行评估。在2个月的生活期之后，我们观察到对脊髓和运动皮层的有利生物分布，从而显着降低了SOD1 mRNA。比静脉AAV递送中通常使用的新型衣壳固有的增强的BBB - 渗透率和自然的外围组织固有的固有的固定剂量，从而具有较低的剂量，从而产生了有利的安全性。这些结果表明，有效的SOD1 RNAi转基因与新型Tracer™衣壳的结合可显着减少临界脊髓和大脑区域中ALS中影响的SOD1 mRNA，并支持其持续的发展和发展到临床。
主题：fidanacogene elaparvovec（beqvez）
fidanacogen Elaparvovec（Beqvez）是一种基于腺癌相关的病毒（AAV）基因基因治疗，在2024年获得美国食品药物管理局（FDA）的批准或重复出现严重的自发性出血发作，并且没有与腺相关病毒血清型RH74VAR（AAVRH74VAR）CAPSID中和抗体中和抗体。这是该适应症的第二种FDA批准的基因疗法。fidanacogene elaparvovec是一种一次性静脉输注，可将人为因子IX（HFIX）基因的功能副本传递到靶肝细胞中，使患者能够内源性地合成自己的治疗性固定蛋白质。
通过双重技术改进向骨骼肌的基因传递...
通过肌肉嗜性 AAV 衣壳和肌肉特异性启动子的双策略方法改进向骨骼肌的基因传递。作者：Annalucia Darbey 1、Wenanlan Jin 1、Linda Greensmith 1 James N. Sleigh 1,2*、John Counsell 3*、Pietro Fratta 1,4* 隶属关系：1 英国伦敦大学学院皇后广场神经肌肉疾病系和伦敦大学学院皇后广场运动神经元疾病中心，伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所，伦敦 WC1N 3BG。2 英国伦敦大学学院英国痴呆症研究所，伦敦 WC1E 6BT。3 英国伦敦大学学院外科和介入科学部靶向干预研究系，查尔斯贝尔楼，伦敦，英国 4 弗朗西斯克里克研究所；伦敦，NW1 1AT，英国 * 通讯作者：Pietro Fratta ( p.fratta@ucl.ac.uk)，John Counsell ( j.counsell@ucl.ac.uk) 和 James N. Sleigh ( j.sleigh@ucl.ac.uk)。摘要基于腺相关病毒 (AAV) 的病毒载体技术已展示出将基因货物运送到体内各种器官的良好能力，过去十年中，几种新型候选病毒在人体试验中显示出临床效果。然而，天然存在的 AAV 血清型在靶向骨骼肌方面的能力有限，而骨骼肌是许多神经肌肉疾病的重要基因治疗靶点。这意味着通常需要高剂量的 AAV 才能在肌肉中达到治疗有效剂量。为了克服这个问题，新型 AAV 载体衣壳已被设计成通过将靶向肽插入 AAV9 衣壳可变区 VIII (VRIII) 来实现更高的肌肉转导效率。我们在此描述了一种新报道的衣壳，称为 MyoAAV1A，与临床验证的肌肉特异性启动子相结合。我们分析了体内递送至小鼠骨骼肌的效率，发现 MyoAAV1A 衣壳与 MHCK7 启动子的最佳组合可维持骨骼肌中的转基因表达，并减少脱靶组织（尤其是肝脏）中的表达。这突出了一种有前途的衣壳-启动子组合，可在骨骼肌基因治疗的进一步临床前研究中取得进展。图形摘要