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AAV-GBA1介导的基因替代基因用于治疗Gaucher病和GBA-PD
（a）在NHPS研究设计中描述了CBE诱导的脂质通量模型的例证。（b）在CBE给药之前的血浆样品中的Lyso-GL1和CBE后24小时（左）。肝组织中lyos-GL1的剂量依赖性增加（右）。（c）lyso-GL1（左）的剂量依赖性增加，而脑组织中GCASE酶活性的同时降低。中位数为47个脑冲孔，代表20个灰质区域。在3个不同的远端大脑区域，小脑，后脑和中脑。n =每剂量1 NHP。*** P <0.001，带有Tukey多重比较测试的双向方差分析。
DNA碱基的高纯度生产和精确编辑……
核糖核蛋白 (RNP) 复合物介导的碱基编辑与质粒或病毒载体介导的基因编辑相比，由于其脱靶效应减少，预计会带来极大益处，尤其是在治疗应用中。然而，在细菌系统中生产产量充足、纯度高的重组胞嘧啶碱基编辑器 (CBE) 或腺嘌呤碱基编辑器 (ABE) 具有挑战性。在这里，我们从人类细胞表达系统中获得了高度纯化的 CBE/ABE 蛋白，并表明与质粒编码的 CBE/ABE 相比，CBE/ABE RNP 表现出不同的编辑模式（即多个碱基到单个碱基的转化率更低），这主要是因为 RNP 在细胞中的寿命有限。此外，我们发现与质粒编码的 ABE 相比，ABE RNP 在 DNA 和 RNA 中的脱靶效应都大大降低。我们最终将 NG PAM 靶向 ABE RNPs 应用于视网膜变性 12 (rd12) 模型小鼠的体内基因校正。
在...
在DNA复制过程中被识别为t）和尿嘧啶DNA糖基化酶抑制剂UGI（阻止尿嘧啶糖基化酶的U糖基化U的糖基化，从而导致碱基切除修复（Komor等，2016）。该融合蛋白专门针对C·G碱基对突变，以在单链引导RNA（SGRNA）的指导下进行T·碱基对；该蛋白质也称为胞嘧啶碱基编辑器（CBE）。cbe不会产生DNA双链断裂，而仅导致单个C·G碱基对的靶向突变为T·基对基对，因此比原始的CRISPR/CAS9基因组编辑技术更精确（Komor等人，2016年）。CBE预计在猪的遗传改善方面将更安全。迄今为止，CBE在猪的遗传修饰中的应用已取得了几个突破。尽管BES已成功地用于生产基因工程的猪（Li等，2018; Xie等，2019; Wang等，2020），但过去使用的BES（例如BE3）被证明会引起高比例的
皇家军械库董事会 2023 年 3 月 31 日止年度报告及账目
成员 少将 塞巴斯蒂安·罗伯茨爵士 KCVO OBE 将军 霍顿勋爵 GCB CBE 保罗·柯克曼 乔纳森·桑兹 尼尔·格兰特 保罗·曼西 莫妮卡·特纳 安德鲁·拉奇莫尔 史蒂文·冈恩教授 芭芭拉·沃伦考 OBE 将军 戈登·梅森杰爵士 KCB DSO* OBE DL 中将 爱德华·史密斯-奥斯本爵士 KCVO CBE
剑桥大学菲茨威廉学院研究员
约翰·科尔斯教授 FBA FSA 西班牙国王胡安·卡洛斯一世 西班牙王后索菲亚皇后 费德里科·加西亚-莫利纳教授 彼得·哈格特教授 CBE FBA 罗杰·道 CB OBE 汉弗莱·伯顿 CBE 奈杰尔·斯台普尔顿 尊敬的李世石法官 CBE JP 布赖恩·约翰逊教授 FRS FRSEd 迈克尔·纳齐尔-阿里博士 大卫·斯塔基博士 CBE, FSA, FRHistS 约瑟夫·斯蒂格利茨教授 安格斯·迪顿爵士教授 丹尼斯·拜伦爵士 PC 尊敬的奥斯利法官 尊敬的大卫·基钦爵士 QC 尊敬的萨拉·阿斯普林女爵士 QC 罗伯特·莱斯布里奇教授 尊敬的拉蒙特勋爵 勒威克法官 Dean Spielmann 先生 Monkombu Swaminathan 教授 FRS 彼得·巴扎尔盖特爵士 Sharon White 保罗·马尔登教授 海伦娜·莫里西女爵士 Helen King QPM 尚卡尔·巴拉苏布拉马尼安爵士FMedSci FRS Josep Carreras Dame Cressida Dick QPM Sir Kenneth Olisa OBE CStJ FRSA FBCS 教授 Nicola Padfield QC (Hon.): 刑事与刑事司法学教授
基于消费的排放：欧盟气候政策的新领域
贸易是欧盟的关键基础，促进了就业机会，经济增长和增强福利。同时，不可持续的贸易和消费模式是全球级别持续高水平温室气体排放的主要驱动力之一（IPCC 2022）。欧盟长期以来已经优先考虑减轻领土温室气体的排放，大多数成员国都有明确的野心和目标。基于消费的排放（CBE）是欧盟打击气候变化的努力的重大挑战，也是该地区整体碳足迹的重要贡献。本报告深入研究了欧盟内部CBE的复杂性，重点是欧盟消费的环境影响。通过分析欧盟内外的CBE和贸易状态，评估现有政策框架以及对三个成员国的深入案例研究，提供了宝贵的见解和建议，以增强欧盟减轻其CBES的努力。
两种紧凑型 Cas9 直系同源物胞嘧啶碱基编辑器扩大了 DNA 靶向范围以及体内外应用
基于 CRISPR/Cas9 的碱基编辑工具可实现精确的基因组安装，并为基因治疗带来巨大希望，而 Cas9 核酸酶的大尺寸、其对特定原间隔区相邻基序 (PAM) 序列的可靠性以及靶位偏好限制了碱基编辑工具的广泛应用。在这里，我们通过将胞嘧啶脱氨酶与来自 Streptococcus_gordonii_str._Challis_substr._CH1 (ancSgo-BE4) 和 Streptococcus_thermophilus_LMG_18311 (ancSth1a-BE4) 的两个紧凑的密码子优化的 Cas9 直系同源物融合来生成两个胞嘧啶碱基编辑器 (CBE)，它们比化脓性链球菌 (SpCas9) 小得多，分别识别 NNAAAG 和 NHGYRAA PAM 序列。这两种 CBE 在胞嘧啶碱基编辑中都表现出高活性、高保真度、不同的编辑窗口和低副产物，并且在哺乳动物细胞中 DNA 和 RNA 脱靶活性极小。此外，在我们测试的靶位点上，这两种编辑器都表现出与两种基于 SpCas9 工程变体（SpCas9-NG 和 SpRY）的 CBE 相当或更高的编辑效率，它们与 ancSgo-BE4 或 ancSth1a-BE4 的 PAM 序列完美匹配。此外，我们通过 ancSgo-BE4 和 ancSth1a-BE4 成功生成了两种在 Ar 基因处带有临床相关突变的小鼠模型，它们在创始小鼠中表现出雄激素不敏感综合征和/或发育致死性。因此，这两种新型 CBE 拓宽了碱基编辑工具包，分别扩大了靶向范围和窗口，以实现有效的基因修饰和应用。