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从 COVID-19 疫苗接种中吸取的教训
目的：本研究旨在确定影响健康成人接种 COVID-19 疫苗四周后中和抗体 (NAbs) 形成的因素。方法：对使用灭活 CoronaVac 的大规模疫苗接种者进行了横断面研究。在第二剂疫苗接种四周后采集外周血清。44 名年龄在 26–85 岁之间的成年人根据年龄（≤ 60 岁和 > 60 岁）和 BMI（非肥胖 ≤ 25 kg/m 2 和肥胖 > 25 kg/m 2 ）分为两组。记录了年龄、性别、BMI 和合并症等变量。检查 CD4/CD8 比率和维生素 D 水平对 NAbs 形成的影响。使用 ELISA 测量 NAbs，通过流式细胞术测量 T 细胞，通过放射免疫分析法测量维生素 D。描述性数据分析以平均值±标准差的形式进行，以显示样本的特征。使用学生 t 检验和多元和单变量回归分析来评估数据。结果：NAb 水平随年龄（P = 0.013）、BMI（P = 0.004）和合并症（P = 0.034）而有显著变化。老年人的 NAb 水平更高，可能是因为与成年人相比，他们的维生素 D 水平更高。维生素 D 水平与 NAb 滴度密切相关（P < 0.001；R = 0.843）。NAb 水平与年龄、BMI 和 CD4/CD8 比率等因素之间存在集体相关性（P = 0.033）。BMI 与 NAb 水平之间存在负相关（P = 0.018；R = –0.356），年龄与 CD4/CD8 比率之间存在负相关（P = 0.440；R = –0.119），但年龄本身与 NAb 滴度无关。结论：年龄、BMI、CD4/CD8 比率和合并症会影响接种疫苗后 NAb 的产生。老年人体内充足的维生素 D 水平可显著提高接种疫苗后的 NAb 水平。保持健康的体重也至关重要，因为研究表明 BMI 与 NAb 水平之间存在显著的负相关性，这表明肥胖者可能需要调整疫苗剂量。
靶向 T 细胞受体基因编辑为免疫治疗提供可预测的 T 细胞产品功能
（上，右）以及在将九个 A1/pp50 特异性全人源 TCR 通过逆转录病毒转导到 PBMCs 后，pMHC-多聚体 + 细胞的 MFI（下，右），其中有 (2xKO，蓝色) 或没有 (无 KO，灰色) 额外的内源性 TCR KO。 (c) 说明 (上) 在未发生内源性 TCR KO (无 KO，灰色)、仅发生 TCR 链 KO (TRAC KO，橙色) 和同时发生 TCR 和 链 KO (2xKO，蓝色) 的 T 细胞中内源性和转基因 TCR 之间可能存在的相互作用。对两个含有鼠恒定区的代表性 A1/pp50 特异性 TCR (26) 的内源性和转基因 TCR 进行共染色 (下) 后的流式细胞分析。 (d) 与 (c) 中所示一样，逆转录病毒转导九种 A1/pp50 特异性 TCR 后内源性 TCR（左）和转基因 TCR（右）的表达。 (e) 对于 19 种不同的 A1/pp50 特异性 TCR（每个编辑组用一个点表示），表达内源性 TCR（左）和转基因 TCR（右）的 CD8 + T 细胞的百分比。通过单因素方差分析（*** p<0.001）和 Tukey 多重比较检验进行统计检验，**** p<0.0001，** p<0.01 (f) 在两个不同的供体中，逆转录病毒 TCR 转导和额外的 TRAC KO 后表达内源性 TCR 的 CD8 + T 细胞的百分比（左）以及在额外的 2xKO 后表达转基因 TCR 的 CD8 + T 细胞的百分比（右）。在两张图中，每个点代表每个供体的 19 个 A1/pp50 特异性 TCR 中的一个。通过双尾 Spearman 相关性进行统计检验，**** p<0.0001，* p<0.05。数据代表两个独立实验。
联合免疫检查点阻滞增强了针对牛白血病病毒的抗病毒免疫力
摘要牛白血病病毒（BLV）是一种逆转录病毒，在牛中引起牛牛白细胞病（EBL），并且在包括日本在内的许多国家 /地区广泛。最近的研究表明，在BLV感染期间，免疫抑制性分子（例如造成的死亡-1（PD-1）和PD-rigand 1）的表达在免疫抑制和疾病进展中起着至关重要的作用。此外，一项初步研究表明，另一种免疫抑制性分子T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域-3（TIM-3）参与BLV感染期间的免疫抑制。因此，本研究旨在进一步阐明免疫检查点分子在BLV感染中的免疫抑制作用。tim-3表达在BLV感染的牛中外周cD4 1和CD8 1 T细胞上上调。有趣的是，在EBL牛中，CD4 1和CD8 1 T细胞在纤维化淋巴瘤中表达了TIM-3。TIM-3和PD-1在来自BLV感染的牛的外围CD4 1和CD8 1 T细胞中上调并共表达。通过抗牛TIM-3单克隆抗体阻断了T细胞和伽马干扰素（IFN-G）产生的CD69表达，来自BLV感染的牛的外周血单年透明细胞的产生。合成构成测定也证明了TIM-3阻断对BLV感染的抗病毒作用。与仅抑制相比，TIM-3和PD-1途径的综合抑制显着增强了IFN-G产生和抗病毒效率。总而言之，TIM-3和PD-1途径的封闭阻滞显示出强大的免疫激活和抗病毒作用，并且具有作为BLV感染的新型治疗方法的潜力。
案例报告
白细胞计数-8570/μL和血小板计数-235000/μL）。ct- interagraphyshow，通过增强长远端回肠的不规则，同心增厚，导致明显的腔狭窄和近端肠膨胀，暗示着感染性/炎症性病因。临床鉴别诊断包括结核病和克罗恩病。接受了小肠切除和吻合术，以减轻其阻塞性症状。总标本显示出昏暗的血清，增厚的回肠壁，并形成狭窄（图1A）。组织病理学揭示了一种细胞，浸润的透壁肿瘤，该肿瘤排列在肿瘤表中，导致绒毛褶皱的隐窝破坏和球茎构型（图1B，1C）。单个肿瘤细胞显示出肿瘤，卵形，凹痕核，明显的核仁，分散的染色质和细胞质少（图1D）。在免疫组织化学（IHC）上，肿瘤细胞对白细胞共同抗原（LCA）阳性，泛环蛋白为阴性（图2A，2B）。进一步的IHC面板显示，肿瘤细胞对PAN B淋巴细胞（CD [CD [二分法群）20，PAX [配对盒配对] 5，CD79A）PAN T-LYMPHOCYTE（CD3，CD5，CD4，CD4，CD4，CD8，CD8，CD8，CD8，CD4，CD4，CD45RO）和Histiocococycocycycimin（CD68，fist68，fist68，fistimin）。肿瘤细胞显示髓样标记髓过氧化物酶（MPO）和CD117的阳性（图2C，2D）。肿瘤细胞表现出对不成熟标记TDT（末端脱氧核苷酸转移酶）的局灶性阳性，而其他不成熟的标记（CD1A，CD10和CD34）为阴性。肿瘤细胞对ERG（ETS-族转录因子）呈阳性（图2F）。注意到T细胞标记物的异常阳性（CD43）（图2E）。基于组织学和IHC特征，对MS进行了最终诊断，并建议进行骨髓（BM）检查。BM抽吸和活检在正常范围内，爆炸没有增加。核分型揭示了正常的细胞遗传学研究。BM上AML面板的荧光 - Insitu杂交（FISH）为阴性。全身PET-CT显示出右脚窝的炎症后变化，而没有任何其他病变。在
PI3Kα抑制剂CYH33通过激活CD8+T细胞并促进脂肪酸代谢
抽象背景磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）经常在癌症中过度激活，并且在恶性细胞和免疫细胞中都起着重要作用。PI3Kα抑制剂对肿瘤微环境（TME）的影响仍然很大未知。在这里，我们研究了临床PI3Kα特异性抑制剂CYH33对TME的调节。检测到在免疫能力的背景下或无胸腺小鼠中Cyh33对鼠肿瘤的活性。单细胞RNA测序和多参数流式细胞仪，以确定TME的免疫分析。用原代鼠细胞进行了CYH33对免疫细胞的影响。结果CYH33在免疫能力的情况下表现出更有效的抗肿瘤活性。CYH33增强了CD8 + T和CD4 + T细胞的浸润和激活，同时衰减M2样巨噬细胞和调节性CD4 + T细胞。通过在CYH33治疗中诱导长期免疫记忆的诱导来证实记忆T细胞的增加。从机械上讲，CYH33通过巨噬细胞对M1表型的优先极化来缓解CD8 + T细胞抑制的膨胀。CYH33促进了TME中的脂肪酸（FA）代谢，而FA则增强了CD8 + T细胞在体外的活性。CYH33与FA合酶（FASN）抑制剂C75的组合协同抑制了肿瘤的生长，并增强了宿主免疫。结论CYH33诱导免疫激活并与FASN抑制剂协同，以进一步促进抗肿瘤免疫，从而获得了对PI3K抑制剂如何通过调节TME的活性并为PI3K和FASN在乳腺癌治疗中的并发靶向的理由。
IL-2恢复免疫力为不同的细胞电路
白介素2（IL-2）是关键的稳态细胞因子，在免疫原性和耐受性免疫调节中都具有治疗性应用。临床用途受到多效性功能和广泛的受体表达的阻碍，并具有意外的不良事件。在这里，我们开发了一种新型的小鼠菌株来转移IL-2的产生，从而识别上下文结果。网络分析确定了Treg和Treg和常规CD4 T细胞中IL-2产生的竞争性适应性成本的优先访问。CD8 T和NK细胞表现出对自分泌IL-2产生的偏爱。IL-2来自树突状细胞扩增的Tregs，而B细胞产生的IL-2诱导了两个依赖于上下文的电路：CD8 + Tregs和ILC2细胞的急剧扩张，后者驱动下游下游，IL-5 - 介导的，eried，嗜酸性粒细胞电路。源特异性效应证明了IL-2功能的上下文影响，并有可能解释在临床试验期间观察到的不良影响。靶向的IL-2产生有可能基于临床可取性在IL-2网络中放大或淬灭特定电路。
最大程度地减少数量不足的影响（QN）在接下来...
3。Heeke S，Benzaquen J，Long-Mira E等。 （2019）“使用离子oncomine™TML和FoundationOne™测定法与常规临床FFPE组织样品比较肿瘤突变负担，以预测肺癌和黑色素瘤患者的持久临床益处 - 一种多元分析，将PD-L1和CD8⁺评估整合。” 2019年3月29日至4月3日，佐治亚州亚特兰大，2019年3月29日至4月3日，美国癌症研究年会。 https://cancerres.aacrjournals.org/content/79/13_supplement/4889Heeke S，Benzaquen J，Long-Mira E等。（2019）“使用离子oncomine™TML和FoundationOne™测定法与常规临床FFPE组织样品比较肿瘤突变负担，以预测肺癌和黑色素瘤患者的持久临床益处 - 一种多元分析，将PD-L1和CD8⁺评估整合。” 2019年3月29日至4月3日，佐治亚州亚特兰大，2019年3月29日至4月3日，美国癌症研究年会。 https://cancerres.aacrjournals.org/content/79/13_supplement/4889
由口腔微生物群失调引起的犬尿氨酸，由……引起
摘要 背景 慢性束缚应激 (CRS) 是一种促癌因素。但其潜在机制尚不清楚。目的 我们旨在研究 CRS 是否通过改变口腔微生物群和相关代谢物来促进头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)，以及犬尿氨酸 (Kyn) 是否通过调节 CD8 + T 细胞来促进 HNSCC。设计 4-硝基喹啉-1-氧化物 (4NQO) 处理的小鼠暴露于 CRS。用 4NQO 处理的无菌小鼠接受来自 CRS 或对照小鼠供体的口腔微生物群移植。对小鼠唾液、粪便和血浆样本进行 16S rRNA 基因测序和液相色谱-质谱分析，以研究其微生物群和代谢物的变化。使用 4NQO 诱导的 HNSCC 小鼠模型研究了 Kyn 对 HNSCC 的影响。结果 CRS 小鼠的 HNSCC 和口腔微生物失调发生率高于无 CRS 对照小鼠。在 CRS 暴露下，假单胞菌和韦荣球菌种增多，而某些口腔细菌（包括棒状杆菌和葡萄球菌种）减少。此外，在暴露于 4NQO 治疗的无菌小鼠中，CRS 改变的口腔微生物群促进了 HNSCC 的形成，导致口腔和肠道屏障功能障碍，并诱导宿主代谢组转变，导致血浆 Kyn 增加。在应激条件下，我们还发现 Kyn 激活了肿瘤反应性 CD8 + T 细胞中的芳烃受体 (AhR) 核易位和去泛素化，从而促进 HNSCC 肿瘤发生。结论 CRS 诱导的口腔微生物群失调在 HNSCC 中起促肿瘤发生作用，并可影响宿主代谢。从机制上讲，在压力条件下，Kyn 通过去泛素化稳定 AhR，从而促进 CD8 + T 细胞耗竭和 HNSCC 肿瘤发生。
副细胞动物的蒸馏膜衍生的外膜...
目的：鉴于细菌外膜囊泡（OMV）的有效免疫刺激作用以及副胶束滴虫剂（PD）的显着抗癌特性（PD），该研究旨在阐明PD衍生的OMVS（PD -OMVS）（PD -OMVS）（PD -OMVS）对抗结肠癌的作用和潜在机制。方法：这项研究将PD培养物隔离和纯化的PD -OMV并评估了它们的特征。在体外研究了PD -OMV对CT26细胞摄取，增殖和侵袭的影响。在体内，使用CT26结肠肿瘤模型来研究PD -OMV的抗颜色肿瘤效应和潜在的机制。最后，我们评估了PD -OMV的生物安全。结果：纯化的PD -OMV具有均匀的杯形结构，平均大小为165.5 nm，ZETA电位约为-9.56 mV，其蛋白质与与免疫和凋亡有关的途径有关。体外实验表明，CT26细胞将PD -OMV内化，从而显着降低其增殖和侵袭能力。进一步的体内研究证实了肿瘤组织中PD -OMV的积累，这显着抑制了结肠肿瘤的生长。从机械上讲，Pd -OMVS增加了CXCL10的表达，促进CD8 + T细胞浸润到肿瘤组织中，并表达促炎性因子TNF-α，IL-1β和IL-6。值得注意的是，PD -OMVS表现出高水平的生物安全。这表明PD -OMV可以作为一种新型的纳米级有效免疫刺激剂开发，具有在肿瘤免疫疗法中施用的巨大潜力。结论：本文阐明了PD -OMV可以通过上调趋化因子CXCL10的表达来发挥明显的抗细性肿瘤作用，从而将CD8 + T细胞的浸润增加到肿瘤中并增强抗肿瘤免疫反应。以及开发为一种新型的纳米递送载体，以与其他抗肿瘤药物结合使用。关键字：副细胞曲盘，外膜囊泡，结肠肿瘤，CXCL10，CD8 + T细胞
KRANTZ FAMILY癌症研究中心
准备攻击黑色素瘤的免疫堡垒：免疫细胞形成异位滤泡状结构，由 B 细胞（CD19-浅灰色）、CD8 T 细胞（CD8a-红色）、CD4 T 细胞（CD4-青色）组成，浸润或位于黑色素瘤肿瘤（S100-黄色）附近。其他标记：泛细胞角蛋白（Pan CK-粉色）和细胞核（蓝色）。