XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemcd8
I 型 IFN-IL-27 轴促进 mRNA 疫苗诱导的 CD8 + T 细胞反应
Anthony T. Phan 1 , Emily Aunins 1 , Elisa Cruz-Morales 1 , Garima Dwivedi 3,4 , Molly Bunkofske 1 , Julia N. Eberhard 1 , Daniel L. Aldridge 1 , Hooda Said 2 , Omar Banda 2 , Ying Tam 6 , David A. Christian 1 , Robert H. Vonderheide 3,7 , Ross M. Kedl 5 , Drew Weissman 3,4 , Mohamad-Gabriel Alameh 2,3,4 , Christopher A. Hunter 1
抑制 MNK 可促进巨噬细胞免疫抑制表型，从而限制 CD8 + T 细胞抗肿瘤免疫
简介程序性细胞死亡 1/程序性细胞死亡配体 1 (PD-1/PD-L1) 检查点阻断是一种很有前途的抗癌治疗方式 (1, 2)。然而，单药治疗（抗 PD-1 或 PD-L1 抗体）未能在许多肿瘤类型中引起有意义的反应，例如胶质母细胞瘤 (3)、胰腺导管腺癌 (PDAC) (4, 5) 和分化型甲状腺癌 (6)。开创性研究表明肿瘤浸润 CD8 + T 淋巴细胞是 T 细胞免疫疗法反应的主要预测指标 (7, 8)。因此，确定调节 CD8 + T 细胞浸润和功能的分子机制可能会拓宽免疫检查点疗法的治疗范围。巨噬细胞是肿瘤微环境 (TME) 中最丰富的免疫细胞类型之一 (9, 10)。一般而言，巨噬细胞可分为经典活化 (M1) 巨噬细胞或替代活化 (M2) 巨噬细胞 (9, 10)。虽然 M1 巨噬细胞可以产生促炎细胞因子并启动针对肿瘤细胞的免疫反应，但 M2 巨噬细胞和 TAM 往往会表现出免疫抑制表型，有利于肿瘤进展 (9, 10)。此前已证明，进入的 CD8 + T 细胞和 TAM 之间的物理接触会降低基质中 T 细胞的运动能力，从而限制其进入肿瘤巢 (11)。 TAM 还可以通过表达免疫检查点配体（例如 PD-L1）（12、13）、分泌免疫抑制细胞因子（例如 TGF-β、LIF、CCL22）（9、10）和限制 T 细胞增殖所需的代谢物（例如通过表达精氨酸酶-1 酶限制 L-精氨酸）（14-16）来抑制 CD8 + T 细胞功能。抑制或消耗 TAM 的努力已在几种临床前模型中显示出良好的抗肿瘤功效，因为它们可以增加 CD8 + T 细胞浸润并减少局部免疫抑制信号（11、17）。此外，TAM 可以限制
抑制 MNK 可促进巨噬细胞免疫抑制表型，从而限制 CD8 + T 细胞抗肿瘤免疫
简介程序性细胞死亡 1/程序性细胞死亡配体 1 (PD-1/PD-L1) 检查点阻断是一种很有前途的抗癌治疗方式 (1, 2)。然而，单药治疗（抗 PD-1 或 PD-L1 抗体）未能在许多肿瘤类型中引起有意义的反应，例如胶质母细胞瘤 (3)、胰腺导管腺癌 (PDAC) (4, 5) 和分化型甲状腺癌 (6)。开创性研究表明肿瘤浸润 CD8 + T 淋巴细胞是 T 细胞免疫疗法反应的主要预测指标 (7, 8)。因此，确定调节 CD8 + T 细胞浸润和功能的分子机制可能会拓宽免疫检查点疗法的治疗范围。巨噬细胞是肿瘤微环境 (TME) 中最丰富的免疫细胞类型之一 (9, 10)。一般而言，巨噬细胞可分为经典活化 (M1) 巨噬细胞或替代活化 (M2) 巨噬细胞 (9, 10)。虽然 M1 巨噬细胞可以产生促炎细胞因子并启动针对肿瘤细胞的免疫反应，但 M2 巨噬细胞和 TAM 往往会表现出免疫抑制表型，有利于肿瘤进展 (9, 10)。此前已证明，进入的 CD8 + T 细胞和 TAM 之间的物理接触会降低基质中 T 细胞的运动能力，从而限制其进入肿瘤巢 (11)。 TAM 还可以通过表达免疫检查点配体（例如 PD-L1）（12、13）、分泌免疫抑制细胞因子（例如 TGF-β、LIF、CCL22）（9、10）和限制 T 细胞增殖所需的代谢物（例如通过表达精氨酸酶-1 酶限制 L-精氨酸）（14-16）来抑制 CD8 + T 细胞功能。抑制或消耗 TAM 的努力已在几种临床前模型中显示出良好的抗肿瘤功效，因为它们可以增加 CD8 + T 细胞浸润并减少局部免疫抑制信号（11、17）。此外，TAM 可以限制
强硬性脊柱炎的患者具有成骨和细胞毒性势
抽象目标强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性风湿病，主要影响轴向骨架。外周受累（关节炎，肠炎和脑炎）和肌肉骨骼外表现，包括葡萄膜炎，牛皮癣和肠炎，发生在相关的患者中。是由局部炎症引起的慢性和严重背痛的原因，这可能导致破骨增生并最终导致脊柱融合。与人白细胞抗原-B27基因的缔合以及趋化因子水平升高的CCL17和CCL22在AS患者的血清中，导致我们研究CCR4 + T细胞在疾病发病机理中的作用。方法通过多参数流式细胞仪分析了从AS（n = 76）患者或健康供体患者的血液中分离出的（n = 76）患者的血液的CD8 + CCR4 + T细胞，并通过RNA测序评估了基因表达。根据治疗方案和当前疾病评分对患有AS进行分层的患者。结果CD8 + CCR4 + T细胞显示出独特的效应表型，并上调了炎症趋化因子受体CCR1，CCR5，CX3CR1和L-选择素CD62L，表明迁移能力的改变。CD8 + CCR4 + T表达CX3CR1的细胞具有增强的细胞毒性特征，表达了穿孔蛋白和颗粒酶B. RNA序列途径分析表明，来自活性疾病患者的CD8 + CCR4 + T细胞显着上调了促进osteogen openogen的基因，促进了osteogenogen的基因，促进了ostosogenogen，corne of os os ost ostosenty in As Fentialeasens。结论我们的结果阐明了一种新的分子机制，通过该机制，T细胞可以选择性地迁移到炎症基因座，促进新的骨骼形成并有助于AS中观察到的病理骨化过程。
重新利用CD8 + T细胞对SARS-COV-2进行癌症免疫疗法的免疫力：COVID-19大流行的积极方面？
加拿大哈利法克斯市达尔豪西大学病理学系； B加拿大哈利法克斯市达尔豪西大学微生物与免疫学系； c加拿大哈利法克斯市达尔豪西大学生物学系； D Beatrice Hunter Cancer Research Institute，加拿大新南威尔士州哈利法克斯；他的第11团队由Cordeliers研究中心，Cordeliers的全国联盟（National Falie Antival Antival Cancer）贴上，INSERM U1138，巴黎大学，索邦大学，法国，巴黎，巴黎，巴黎。法国维勒维夫（Vilejuif）的F Gustave Roussy癌症校园； G代谢组学和细胞生物学平台，法国维勒维夫Gustave Roussy癌症校园； H法国法国大学，法国巴黎大学；我是欧洲医院乔治·庞皮杜（Georges Pompidou），法国巴黎，欧洲医院乔治·庞皮杜（Georges Pompidou）；苏州系统医学研究所，中国医学科学院，中国苏州； K Karolinska Institute，Karolinska大学医院Karolinska Institute，瑞典Karolinska大学医院Karolinska Institute
高剂量肽疫苗促进功能能力增强的肿瘤抗原特异性 CD8 T 细胞的早期选择
CD8 T 细胞反应效率主要取决于 TCR 与肽-MHC 的结合强度，即 TCR 结合亲和力。肿瘤免疫学的当前挑战在于评估疫苗方案，选择亲和力最高的肿瘤特异性 T 细胞，提供针对肿瘤细胞的最大免疫保护和临床益处。在这里，我们研究了肽和 CpG/佐剂剂量对疫苗诱导的 CD8 T 细胞质量的影响，与治疗的黑色素瘤患者的结合亲和力和功能反应有关。我们使用 TCR-pMHC 结合亲和力测量结合表型和功能分析，对 7 名接种了不同剂量 Melan-A/ELA 肽（0.1 mg vs. 0.5 mg）和 CpG-B 佐剂（1-1.3 mg vs. 2.6 mg）的患者的代表性肿瘤抗原特异性 CD8 T 细胞克隆（n = 454）进行了全面研究。高剂量肽疫苗接种有利于 Melan-A 特异性 CD8 T 细胞的早期和强效体内扩增和分化。一致地，从这些患者产生的 T 细胞克隆在每月注射 4 次疫苗（4v）后迅速显示出增加的 TCR 结合亲和力（即缓慢的解离率和 CD8 结合独立性）。相比之下，使用低剂量肽或高剂量 CpG-B 需要每月注射 8 次疫苗 (8v) 以富集具有高 TCR 结合亲和力和低 CD8 结合依赖性的抗肿瘤 T 细胞。重要的是，CD8 结合独立的疫苗诱导的 CD8 T 细胞表现出增强的功能亲和力，达到最大功能的平台期。因此，在超过某个 TCR 结合亲和力极限后，肽/CpG/IFA 疫苗接种后的 T 细胞功能效力可能不会进一步提高。我们的结果还表明，虽然高剂量肽疫苗接种诱导了具有更高功能能力的 Melan-A 特异性 CD8 T 细胞的早期选择，但持续的连续疫苗接种也促进了这种高亲和力 T 细胞。总体而言，对 T 细胞结合亲和力的系统评估可能有助于优化疫苗设计以提高临床疗效。
环黄芪醇靶向蛋白酶B通过抑制MHC-I降解增强CD8T细胞的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 PD-1/PD-L1通路导致肿瘤抗原的丢失和CD8+T细胞的耗竭是肿瘤免疫逃逸的重要因素，近年来，中医药在肿瘤治疗中的研究日益增多，环黄芪醇（CAG）是黄芪中的有效活性分子，具有抗病毒、抗衰老、抗炎等作用，但其抗肿瘤作用及机制尚不明确。方法 在MC38和CT26小鼠移植瘤模型中探究CAG的抗肿瘤作用，通过单细胞多组学测序进一步分析CAG的抗肿瘤作用，利用靶标反应可及性分析技术寻找CAG的靶蛋白，随后利用共聚焦显微镜、免疫共沉淀和突变质粒转染等技术探讨CAG的抗肿瘤机制。最后，研究了CAG与PD-1抗体在小鼠或类器官中的联合抗肿瘤作用。结果我们发现CAG能有效抑制体内肿瘤的生长，我们的单细胞多组学图谱显示CAG促进肿瘤细胞表面抗原的呈递，并以增强CD8+T细胞的杀伤功能为特征。在机制上，CAG与其靶蛋白组织蛋白酶B结合，进而抑制主要组织相容性复合体I（MHC-I）的溶酶体降解并促进MHC-I聚集到细胞膜上，增强肿瘤抗原的呈递。同时，CAG与PD-1抗体的联合使用有效增强了异种移植小鼠和结直肠癌类器官中CD8+T细胞的肿瘤杀伤能力。结论我们的数据首次报道了组织蛋白酶B下调赋予抗肿瘤免疫力，阐明了天然产物CAG的抗肿瘤机制。
放松管制的细胞内途径定义了慢性肝炎中HBV特异性CD8 T细胞重建的新型分子靶标
校正HBV特异性CD8 T细胞功能障碍被认为代表了治愈慢性HBV感染的合理策略，但是，这需要对HBV免疫发病机理有深入的了解，以识别拟定功能性T细胞重新基督重新基督结构策略的最重要目标。 这项研究确定了NAD耗竭在维持CD8 T细胞耗尽的细胞内恶性循环中所起的核心作用，表明其补充可以纠正细胞内机制受损，并重新建立了有效的抗病毒CD8 T细胞功能，含义具有新型免疫抗HBV Terapies的设计。 由于这些细胞内缺陷可能与其他慢性病毒感染共享，因为CD8耗尽会影响病毒清除率，因此这些结果也可能与其他感染模型具有致病性相关。校正HBV特异性CD8 T细胞功能障碍被认为代表了治愈慢性HBV感染的合理策略，但是，这需要对HBV免疫发病机理有深入的了解，以识别拟定功能性T细胞重新基督重新基督结构策略的最重要目标。这项研究确定了NAD耗竭在维持CD8 T细胞耗尽的细胞内恶性循环中所起的核心作用，表明其补充可以纠正细胞内机制受损，并重新建立了有效的抗病毒CD8 T细胞功能，含义具有新型免疫抗HBV Terapies的设计。由于这些细胞内缺陷可能与其他慢性病毒感染共享，因为CD8耗尽会影响病毒清除率，因此这些结果也可能与其他感染模型具有致病性相关。
CD8 T 细胞中 PD-1、LAG-3 和 TIM-3 的同步基因消融可延缓肿瘤生长并改善生存结果
1 德国柏林夏里特医学院和马克斯德尔布吕克分子医学中心实验与临床研究中心，邮编 13125； elisa.ciraolo@charite.de（欧盟）； stefanie.althoff@charite.de （SA）; josefine.russ@bih-charite.de（JR）; monique.butze@charite.de （MB）; miriam.puehl@charite.de（国会议员）; lars.bullinger@charite.de (LB) 2 柏林夏里特医学院血液学、肿瘤学和肿瘤免疫学系，柏林自由大学、柏林洪堡大学和柏林健康研究所的企业成员，德国柏林 10117； stanislav.rosnev@charite.de （SR）; marco.frentsch@bih-charite.de (MF) 3 柏林夏洛特大学再生疗法健康中心研究所，柏林 13353，德国 4 德国癌症联盟 (DKTK)，柏林 10117，德国 * 通信地址：il-kang.na@bih-charite.de † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
组织驻留自然杀伤细胞通过促进 cDC1-CD8 T 活性支持胰腺癌的生存
摘要 胰腺导管腺癌 (PDAC) 中的免疫抑制微环境阻碍了肿瘤控制，而恢复抗癌免疫力（即通过增加 CD8 T 细胞活性）的策略收效甚微。在这里，我们展示了如何使用电离辐射 (IR) 诱导局部物理损伤，通过增加支持 CD8 T 活性的组织驻留自然杀伤 (trNK) 细胞来揭示免疫疗法的好处。我们的数据证实，使用 IR 联合 CCR5 抑制和 PD1 阻断靶向小鼠原位 PDAC 肿瘤可通过募集低活性 NKG2D 型 NK 群（表型类似于 trNK 细胞，支持 CD8 T 细胞参与）来减少 E-cadherin 阳性肿瘤细胞。我们在人类单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) PDAC 队列中展示了一个等效群体，它代表了免疫调节 trNK 细胞，可以以 cDC1 依赖的方式类似地支持 CD8 T 细胞水平。重要的是，trNK 特征与 PDAC 和其他实体恶性肿瘤的生存相关，揭示了 trNK 在改善适应性抗肿瘤反应和支持 CCR5 抑制剂 (CCR5i)/α PD1 和 IR 诱导的损伤方面的潜在有益作用，作为一种新的治疗方法。