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Exatecan 的 TOP1-DNA 捕获以及与 ATR 抑制剂的联合治疗
Exatecan 和 deruxtecan 是抗肿瘤喜树碱衍生物，正在开发中作为肿瘤靶向递送弹头，配方包括肽、脂质体、聚乙二醇 (PEG) 纳米颗粒和抗体-药物偶联物 (ADC)。在这里，我们报告了 exatecan 与临床批准的拓扑异构酶 I (TOP1) 抑制剂的分子药理学以及用于验证生物标志物和 exatecan 与 ATR 抑制剂组合的临床前模型的比较。在 TOP1 裂解复合物界面处对 exatecan 结合进行建模表明，除了喜树碱与 TOP1 残基 R364、D533 和 N722 的三种已知相互作用外，还表明与侧翼 DNA 碱基和 TOP1 残基 N352 存在两种新的分子相互作用。因此，与临床上使用的传统 TOP1 抑制剂相比，依沙替康表现出更强的 TOP1 捕获能力、更高的 DNA 损伤和细胞凋亡。我们证明了 SLFN11 表达和同源重组 (HR) 缺陷 (HRD) 作为依沙替康反应的预测生物标志物的价值。我们还表明，依沙替康与临床 ATR 抑制剂 ceralasertib (AZD6738) 协同杀死癌细胞。为了确定这种组合的转化潜力，我们测试了 CBX-12，这是一种临床开发的 pH 敏感肽-依沙替康缀合物，可选择性靶向癌细胞，目前正在进行临床试验。CBX-12 与 ceralasertib 的组合显着抑制了小鼠异种移植中的肿瘤生长。总的来说，我们的结果表明
开发流程 PDF 429KB
化合物 作用机理 附加信息 研究领域 肿瘤学 AZD0171 + Imfinzi + CTx 抗 LIF mAb + PD-L1 mAb + CTx 一线转移性胰腺导管腺癌 AZD0901 CLDN18.2 MMAE ADC 实体瘤 AZD8205 B7-H4 靶向 ADC 实体瘤 AZD9574 PARP 抑制剂 晚期实体恶性肿瘤 camizestrant 选择性雌激素受体降解剂 雌激素受体 +ve 乳腺癌 ceralasertib ATR 抑制剂 实体瘤
临床试验附录
Tagrisso – EGFRm NSCLC（SAFFRON） Imfinzi – GC/GEJC（切除）（MATTERHORN） Imfinzi – 非肌层浸润性膀胱癌（POTOMAC） Imfinzi – 膀胱癌（1L）（NILE） Imfinzi – 肌层浸润性膀胱癌（VOLGA） Enhertu – 高风险 HER2+ 早期乳腺癌（DESTINY-Breast05） Enhertu – HER2+ 转移。乳腺癌 (1L) (DESTINY-Breast09) Enhertu – HER2+ 胃癌 (2L) (DESTINY-Gastric04) Enhertu – HER2m 非小细胞肺癌 (DESTINY-Lung04) camizestrant – HR+/HER2-neg 乳腺癌 (SERENA-6) ceralasertib – IO 后非小细胞肺癌 (LATIFY) Dato-DXd – 非小细胞肺癌 (1L) (AVANZAR) Breztri – 慢性阻塞性肺病 (ATHLOS) Fasenra – 中度至重度慢性阻塞性肺病 (RESOLUTE) Saphnelo – 中度至重度系统性红斑狼疮 (TULIP-SC) baxdrostat – 未控制的高血压 (BaxHTN) Ultomiris – HSCT-TMA (ALXN1210-TM-313/-314) anselamimab – AL 淀粉样变性 (Mayo Stg. IIIb) (CAEL101-301)安塞拉单抗 – AL 淀粉样变性 (Mayo Stg. IIIa) (CAEL101-302)
临床试验附录
Tagrisso – EGFRm NSCLC（SAFFRON） Imfinzi – 非肌层浸润性膀胱癌（POTOMAC） Imfinzi – 膀胱癌（肌层浸润性）（NIAGARA） Imfinzi – GC/GEJC（切除性）（MATTERHORN） Imfinzi – 肌层浸润性膀胱癌（VOLGA） Enhertu – 高风险 HER2+ 早期乳腺癌（DESTINY-Breast05） Enhertu – HER2+ 转移。乳腺癌 (1L) (DESTINY-Breast09) Enhertu – 高风险 HER2+ 早期乳腺癌（未转移）(DESTINY-Breast11) Enhertu – HER2+ 胃癌 (2L) (DESTINY-Gastric04) Enhertu – HER2m NSCLC (DESTINY-Lung04) Calquence – 未曾治疗的慢性淋巴细胞白血病 (AMPLIFY) Calquence – 未曾治疗的套细胞淋巴细胞 (ECHO) camizestrant – HR+/HER2-neg 乳腺癌 (SERENA-6) ceralasertib – 输注后 NSCLC (LATIFY) Dato-DXd – NSCLC (1L) (AVANZAR)
H1和Q2 2024结果临床试验附录
tagrisso - egfrm nsclc（saffron）imfinzi - gc/gejc（切除）（Matter Horn）Imfinzi - 肌肉inv。膀胱癌（Volga）Enhertu - 高危HER2+早期乳腺癌（Destiny-Breast05）Enhertu - Her2+ Met。breast cancer (1L) (DESTINY-Breast09) Enhertu – HER2+ gastric (2L) (DESTINY-Gastric04) Enhertu – HER2m NSCLC (DESTINY-Lung04) Calquence – CLL (1L) (AMPLIFY) camizestrant – HR+/HER2-neg breast cancer (SERENA-6) ceralasertib – post-IO NSCLC (LATIFY) Dato-DXD - NSCLC（1L）（Avanzar）Breztri - COPD（Athlos）Fasenra - 中度至重度COPD（溶性）Saphnelo - 中度至重度SLE（Tulip-sc）Baxdrostat-未能控制的高血压（baxhtn）ultomiris andomiris and annsn131210-alxn12210淀粉样变性（Mayo STG。iiib）（CAEL101-301）
临床试验附录
Tagrisso + Orpathys – EGFR m NSCLC (SAFFRON) Imfinzi – resectable GC/GEJC (MATTERHORN) Imfinzi – non-muscle-invasive bladder cancer (POTOMAC) Imfinzi – muscle-invasive bladder cancer (VOLGA) Enhertu – high-risk early HER2+ breast cancer (adjuvant) (DESTINY-Breast05) Enhertu - Her2+见面。乳腺癌（1L）（Destiny-Breast09）Datroway+ Imfinzi - 非Quamous/non-squamoustrop2+ NSCLC（1L）（Avanzar）ComizEstrant - ESR1 MHR+ HER2- MET。乳腺癌（1L开关）（SERENA-6）塞拉氏菌 - 近距离（latify）Fasenra - 中度至重度COPD（溶性）Saphnelo - 中度至重度SLE（Tulip-sc）Baxdrostat - 未控制的高压（BAXHTN）Ultomiris - ultomiris - hsct-tma-hsct-tma（Alxn1210） Anselamimab - Al淀粉样变性（Mayo STG。iiia/b）（CAEL101-302）/CAEL101-301）GEFURULIMAB - 肌无力 - 肌无力（ALXN1720-MG-301）efzimfotase alfa - hypophosphatasia（Hickory/div>
通过药物抑制 DNA-PK 和 ATR 实现膀胱癌细胞的有效放射增敏
摘要：本研究旨在分析药物抑制 DNA 损伤反应 (DDR) 靶点 (DNA-PK 和 ATR) 对不同分子/组织学亚型膀胱癌细胞系放射增敏的影响。将 DNA-PK (AZD7648) 和 ATR (Ceralasertib) 抑制剂应用于 SCaBER、J82 和 VMCUB-1 膀胱癌细胞系，我们发现了电离辐射 (IR) 的致敏作用，即随着 IR 剂量的增加，每种药物的 IC 50 都会转移到较低的药物浓度。与此一致，药物暴露会延缓 IR 诱导的 DNA 损伤后的 DNA 修复，这可通过中性彗星试验观察到。Western blot 分析证实了所分析的膀胱癌细胞系中靶向 DDR 通路的特异性抑制，即药物阻断了 Ser2056 位点的 DNA-PK 磷酸化和 Ser317 位点的 ATR 下游介质 CHK1。有趣的是，克隆形成存活试验表明，DDR 抑制与 IR 联合具有细胞系依赖性协同作用。根据 Chou-Talalay 方法计算有和没有 IR 的联合指数 (CI) 值，证实了药物和 IR 剂量特异性协同 CI 值。因此，我们提供了功能性证据，表明 DNA-PK 和 ATR 抑制剂专门针对相应的 DDR 通路，在纳摩尔浓度下延缓 DNA 修复过程。这反过来又会导致强烈的放射增敏作用并损害膀胱癌细胞的存活率。