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PICH 通过其 DNA 转位酶和 SUMO 相互作用活动影响纺锤体组装检查点
抑制或稳定有丝分裂中的 SUMO 化都会导致染色体分离缺陷，这表明蛋白质的动态有丝分裂 SUMO 化对于维持基因组的完整性至关重要。Polo 样激酶 1 - 相互作用检查点解旋酶 (PICH) 是一种有丝分裂染色质重塑酶，它通过三个 SUMO 相互作用基序 (SIM) 与 SUMO 化的染色体蛋白相互作用，以控制它们与染色体的结合。使用条件性 PICH 耗竭/PICH 替换的细胞系，我们发现有丝分裂缺陷与 PICH 对 SUMO 化染色体蛋白的功能受损有关。PICH 的重塑活性或 SIM 缺陷会延迟有丝分裂进程，这是由纺锤体组装检查点 (SAC) 激活引起的，这由着丝粒处 Mad1 焦点的持续时间延长所表明。通过对染色体 SUMO 化蛋白（其丰度受 PICH 活性控制）进行蛋白质组学分析，确定了可解释 SAC 激活表型的候选蛋白。在已确定的候选蛋白中，PICH 缺失时 Bub1 着丝粒丰度会增加。我们的研究结果证明了 PICH 和 SAC 之间的新关系，其中 PICH 直接或间接影响着丝粒上的 Bub1 关联，并影响 SAC 活性以控制有丝分裂。
免疫原性化学疗法使RAS突变的结直肠癌敏感到免疫检查点抑制剂
免疫原性细胞死亡（ICD）是由具有免疫活性适当联系的药物触发的胞解的特定方式。在简短的诱导ICD诱导疗法中，触发肿瘤细胞中的前体应力，从而促进了特定危险相关的分子模式（DAMP）的发射。部分性内质网（ER）应激，其特征是真核开始因子2亚基1（EIF2α）的磷酸化，诱导内胞质网状（ER）的易位（ER）伴侣（ER）伴侣的伴侣（CalRreticulin（calR），包括钙蛋白（CALR），以便于等离子体膜，从而表现为ligands os91 aS91 for cds 91一个“吃我”信号，可刺激直流介导的吞噬作用。此外，ICD下癌细胞中自噬的发作促进了ATP的溶酶体释放，而ATP的溶酶体解放反过来又可以将嘌呤能受体P2X 7（P2RX7）结合起来，从而将其作为化学提取剂将DC引导到肿瘤床上。通过癌细胞释放膜联蛋白A1的最终归巢，该癌细胞与位于DC表面上的甲基肽受体1（FPR1）相互作用，从而促进了它们与肿瘤碎屑的相互作用。还分泌I型干扰素（IFN），该干扰素（IFN）发挥了自分泌作用，促进了CXCL10的合成以及旁分泌效应，从而增强了DC的CHE Motaxis。此外，肿瘤细胞屈服于ICD释放高动力组框1（HMGB1），该组作用于Toll样受体4（TLR4）和触发DCS成熟。成熟的DC具有加工和暴露于T淋巴细胞的能力。1最终，活化的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）会诱导IFN-γ介导的残留恶性细胞杀死，并建立免疫记忆，以防止癌症复发。
线粒体检查点至适应性抗癌免疫
哺乳动物线粒体包含许多分子，这些分子一旦在细胞质或细胞外空间中释放，可介导突出的免疫刺激功能。1 In line with this notion, mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) as regulated by the balance between pro- and antiapop totic proteins of the Bcl-2 family 2 has been associated with the cytosolic accumulation of potentially interferogenic mitochon drial DNA (mtDNA) and/or mitochondrial RNA (mtRNA) in a number of cell types.3，4然而，细胞色素c，通过通透性线粒体释放的细胞色素（CYC）通常会通过凋亡肽酶激活因子1（APAF1）迅速激活凋亡性胱天蛋白酶（APAF1），从而导致多种免疫疗法的途径，包括（但不限于），包括（不限于），包括（不限制）MTRNNA，MTRNNA是指的 - （IFN）信号传导。5–8 Besides suggesting that at least part of the therapeutic effects of the FDA-approved BCL2 apoptosis regulator (BCL2) inhibitor venetoclax 9 might originate from restored anticancer immunosurveillance, these data support the notion that simultaneously boosting MOMP while inhibiting apoptotic caspase activation may establish a metastable cell state in malignant cells associated with superior免疫刺激作用。我们团队恶魔的最新数据表明，抗凋亡Bcl2还抑制了树突状细胞（DCS）引起适应性免疫反应的能力，对线粒体免疫检查点的普遍免疫抑制功能提供了10贷支持。
用免疫检查点抑制剂治疗的肺多态性癌 - 病例系列
，该X射线被确定为术中右肺的肿瘤（CT）扫描（图1A）。主要治疗方法包括右上叶切除术，伴有淋巴结清扫术和部分切除术的第八肋骨切除术（R0）。对标本的检查显示肺多形癌。大约一半的肿瘤是纺锤体细胞癌，其余的是腺癌和大细胞癌。组织病理学评估显示了组织的不同染色模式。纺锤体细胞成分表现出波形蛋白和CK AE1/AE3的阳性染色，P40的阴性染色，CK7和TTF1没有染色。相反，大细胞成分表现出对CK AE1/AE3，CK7，TTF1和波形蛋白负染色的阳性染色。此外，观察到粘膜的局部阳性染色。坏死。肿瘤被诊断为肺的PT2AN1MX（IIB期）多形性癌，表现出主要混合腺癌和大细胞癌的部分混合成分。肿瘤切除两个月后，对照CT扫描发现切除线附近的多个病理纵隔淋巴结和一个不规则的组织区域，表明可能会复发肿瘤过程。根据肿瘤学的决定
晚期黑色素瘤患者免疫检查点抑制和靶向治疗失败后，使用抗 PD-(L)1 加 BRAF/MEK 抑制剂（三联疗法）
a 德国埃森大学医院皮肤科、西德癌症中心、杜伊斯堡-埃森大学和德国癌症联盟 (DKTK) 皮肤科 b 瑞士苏黎世苏黎世大学医院皮肤科 c 澳大利亚新南威尔士州悉尼大学澳大利亚黑色素瘤研究所 d 德国海德堡大学医院皮肤科和国家肿瘤疾病中心 (NCT) e 德国埃尔朗根大学医院和埃尔朗根-纽伦堡欧洲大都会区综合癌症中心 (CCC ER-EMN) 皮肤科 f 德国图宾根大学医院皮肤科 g 美国田纳西州纳什维尔范德堡大学医学中心医学部、血液学和肿瘤学分部和范德堡-英格拉姆癌症中心 h德国埃森 i 澳大利亚新南威尔士州悉尼皇家北岸医院和 Mater 医院肿瘤内科 j 德国埃森校区国家肿瘤疾病中心 (NCT)-西部、鲁尔研究联盟、杜伊斯堡-埃森大学健康研究中心
校正：免疫检查点抑制剂相关的甲状腺...
一般而言，LightGBM，Xgboost，随机森林和逐步增强模型的表现优于内部阀门。同时，采用LightGBM（0.96），XGBoost（0.92）和随机森林（0.92）的模型，较高的AUC值。关于灵敏度，逻辑回归（0.64）和LightGBM（0.57）模型的性能更好。虽然，KNN，随机森林，SVM和梯度增强模型达到了特异性和正面值1。此外，LightGBM（0.90），决策树（0.88）和逻辑回归（0.88）模型表现出更高的负预测值。使用LightGBM，XGBoost和随机森林组合歧视和校准，Brier得分分别为0.07、0.10和0.10（表3，图3，图。4，图S18 – S19）。
一线联合免疫检查点的真实数据......
摘要背景：黑色素瘤脑转移（MBM）预后不良。已证实可改善晚期黑色素瘤预后的全身治疗具有颅内（IC）效应。我们研究了联合免疫检查点抑制剂伊匹单抗/纳武单抗（Combi-ICI）或靶向治疗（Combi-TT）作为 MBM 一线治疗的疗效和预后。方法：MBM 患者在诊断后 3 个月内接受 Combi-ICI 或 Combi-TT 治疗。终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结果：53 例患者接受了 Combi-ICI 治疗，32% 有症状性 MBM，33.9% LDH 升高。71.7% 需要局部治疗。疾病控制率为 60.3%。 3 个月时 IC 缓解率 (RR) 为 43.8%，6 个月时 (46.5%) 和 12 个月时 (53.1%) 持久缓解。3 个月时颅外 (EC) RR 为 44.7%，12 个月时为 50%。中位 PFS 为 9.6 个月 (95% CI 3.6-NR)，中位总生存期 (mOS) 为 44.8 个月 (95% CI; 26.2-NR)。63 名患者接受了 Combi-TT，55.6% 的患者有症状性 MBM，57.2% 的患者 LDH 升高，68.3% 的患者需要局部治疗。疾病控制率为 60.4%。3 个月时 ICRR 为 50%，但 6 个月时下降 (20.9%)。ECRR 为
使用个性化剂量调整后的abatacept和ruxolitinib逆转免疫检查抑制剂抑制剂暴发性心肌炎：概念证明
抽象的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了癌症治疗，但与不经常但致命的心肌炎有关，管理层仍然不确定。abatacept是靶向抗原细胞的CTLA-4融合蛋白靶向CD86并导致全局T细胞厌食的，已被描述为在个别报告中的潜在治疗方法。然而，尚不清楚Abatacept治疗剂量，时间表和与其他免疫抑制疗法的最佳组合。我们描述了一个25岁的男人，他开发了pembrolizumab（抗PD1）在第一次注射胸腺瘤治疗后14天诱导心肌炎，尽管迅速启动皮质类固醇和甲状腺素 - Mycophophopys-粘纤维，但仍需要紧急的体外生命植入，从而持续进行心脏异常性心律失常，并需要持续的心室心律失常。使用串行测量策略确保在循环单核细胞上具有> 80％CD86受体占用率的靶标，对Abatacept剂量进行了调整，并将其与鲁uxolitinib和甲基丙糖醇合并。这种策略在前10天内产生了高剂量的abatacept：60 mg/ kg，三剂（每千克20 mg/ kg），然后是两剂。临床改善发生在7天内，通过收缩性心脏功能障碍和心室心律不齐，从而成功出院。我们使用特定的患者调整后的Abatacept逆转了几乎致命的ICI肌心炎的病例，这可以作为对严重ICI不良事件患者的个性化治疗的基础。试用注册号：NCT04294771。
免疫检查点抑制剂治疗第一例癌症与第二例原发癌发病率降低相关
本研究考虑了 2013 年 1 月至 2018 年 12 月期间在法国里昂贝拉德中心 (CLB) 确诊患有原发性肿瘤的所有成人和儿童患者。收集了 2013 年 1 月至 2018 年 12 月期间新诊断的恶性肿瘤或局部侵袭性罕见转移性肿瘤（例如巨细胞瘤或骨或纤维瘤）患者的数据。根据 CLB 的标准操作程序以及国家和欧盟 (EU) 立法，只有不反对在内部学术研究中重新分析其匿名健康数据的患者才会被纳入。具体而言，该研究于 2019 年 5 月得到了国家委员会（CNIL 审议号 2016-331 du 10 novembre 2016（授权号 1773637））和 Centre Leon Berard 当地机构审查委员会的批准。收集并分析了一组有限的匿名去识别患者特征，具体包括性别、年龄、肿瘤部位、分期和组织学以及所施行的治疗方法（手术、放疗、细胞毒性治疗和免疫检查点抑制剂免疫疗法）。提取并分析了符合这些特征的 46863 名患者的记录。本研究共纳入 46829 名患者，排除了 34 名同时性癌症患者。在此期间，1163 名患者接受了免疫疗法作为第一种癌症治疗的一部分。 1163 名接受免疫治疗治疗第一例癌症的患者使用的免疫检查点抑制剂 (ICI) 抗体如下：nivolumab（n=420，36.6%），
剑桥下次级检查点科学笔记
科学研究是剑桥下级中学课程的基石，重点是发展批判性思维技能，协作和创造力。本课程为生物学，化学和物理学的进一步研究奠定了基础，从而促进了对科学概念和环境意识的理解。学生将开发基本的研究，团队合作和解决问题的能力，从而使他们的未来学习和个人成长受益。化学中的特性是一种特征，可用于通过观察，测量或组合来描述物质。金属和非金属根据其特性进行分类，包括表面外观，物理状态，强度，熔点，沸点和电导传导。石墨烯是一种高度用途的材料，是通过从石墨中剥离层来提取的，展示其特殊的强度，柔韧性，透明度和电导率。该程序探讨了材料的各种物理特性，例如表面纹理，刚度，硬度，锻造性，脆性，吸收性，耐水性，透明度和导热性。学生将学会用自己的属性来描述材料，从而对该主题有全面的理解。剑桥下级中学帮助学校在英语，数学和科学等许多科目中建立巨大的基础。此计划很灵活，因此学校可以选择要教的主题，例如艺术，设计或数字素养。课程设定了明确的学习目标，并专注于在所有科目中发展技能。什么是剑桥二次检查点。许多学校使用剑桥下级测试系统来评估学生英语，数学和科学的进度。测试设计为公平，并使父母对孩子的表现有很好的了解。有两种类型的评估：一种由学校的教师标记，另一种是剑桥考官的标志。第一种类型提供了全年对学生知识和技能的反馈，而第二种类型则提供了有关每个学科领域优势和劣势的全面反馈。教师可以使用工具来分析测试结果，将其与其他学校进行比较，并为父母创建报告。本网站可免费访问大量的教育材料，包括过去的论文，标记方案和学习笔记。所有内容均由剑桥大学本地考试集团（UCLES）版权保护，但为了方便起见，已从各种在线来源收集。该网站提供带有代码的标本问题论文，可以使用CIE代码提供的指南来理解这些问题。目录包括可用的过去论文及其相应的标记方案的列表。Specifically, the website contains: * Specimen papers and mark schemes for English, Mathematics, Science, and other subjects * Past papers from various years (e.g., 2015, 2016) with solutions and answers * Study notes and materials to aid in exam preparation Please note that all content is provided without permission from the University of Cambridge Local Examinations Syndicate (UCLES), which retains copyright over the material.剑桥下次级检查点支持材料。剑桥下级数学论文可下载，包括2012年和2005年的论文。这些论文涵盖了各种主题，例如数学（1112）2012年10月1日和第2页，并提供了答案方案。此外，还可以参考诸如剑桥较低中学英语，科学和英语作为第二语言课程的课程框架。剑桥检查站下次级。剑桥下次级检查点科学笔记PDF。剑桥下次级检查点分级系统。剑桥下级检查点科学。剑桥下级科学。什么是剑桥下部二级。