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针对 KRAS 的小分子抑制剂和降解剂...
摘要：耐药性仍然是癌症治疗的主要问题。抗癌药物耐药性的主要原因之一是经常发生突变的 RAS 基因。特别是，人们已经做出了相当大的努力，通过直接和间接控制 KRAS 的活性来治疗 KRAS 诱发的癌症。然而，RAS 蛋白仍然是癌症治疗中最突出的药物靶点之一。最近，已经开发出新的靶向蛋白质降解 (TPD) 策略，例如靶向蛋白水解的嵌合体，以使“不可用药”的靶点可用药并克服耐药性和突变问题。在本研究中，我们讨论了小分子抑制剂、基于 TPD 的靶向 RAS 通路蛋白的小分子化学品，以及它们在治疗 KRAS 突变癌症中的潜在应用。新的 TPD 策略有望成为治疗 KRAS 突变肿瘤患者的有希望的治疗方法。
在靶向蛋白质降解器的硅硅设计中
作为治疗方法的靶向蛋白质降解已经看到了惊人的发展和巨大的投资[1]。蛋白水解 - 靶向嵌合体（protac）和诱导靶向蛋白质降解的相关分子具有很大的价值，主要是因为与常规目标占用驱动抑制剂相比，对于给药，安全性，有效性，选择性和调节“不可用的”目标[2] [2]。这些异常小分子具有三个化学特征：与靶蛋白的部分结合，另一种与E3泛素连接酶结合，以及与这两个元素结合的接头[3]。除了protac，还有某些称为分子胶地的非晶状体小分子蛋白蛋白二聚体，它们还结合了泛素E3连接酶和募集蛋白质以降解，类似于带有靶向蛋白质降解的Protacs [4]。
利用化学生物学设计嵌合分子用于药物研发
摘要：自 18 世纪引入第一个种子概念以来，不同的学科根据双功能分子的应用赋予了不同的名称，包括生物共轭物、双功能化合物、多靶向分子、嵌合体、杂交体、工程化合物。但这些工程构建体具有共同的通用结构：第一个成分靶向特定细胞，第二个成分发挥药理活性。稳定或可裂解的连接体将嵌合体的两个模块连接起来。本文，我们讨论了利用化学生物学概念在迅速发展的嵌合分子领域的最新进展。本观点重点关注双功能化合物，其中一个成分是先导化合物或药物。我们将详细讨论嵌合分子的化学特征及其在靶向递送和靶向参与研究中的用途。
口服 PROTAC 药物的探索
ROTAC（蛋白水解靶向嵌合体），以下通常称为降解剂，是一种异双功能分子，能够诱导 E3 连接酶介导的泛素化并随后降解目标蛋白（目的蛋白或 POI）。其非常规的催化作用方式和相关优势使 PROTAC 成为一种新的治疗方式，引起了人们对药物发现的极大兴趣。1、2 PROTAC 除了能够靶向耐药癌症形式外，还具有针对无法用药的靶标的潜力，例如通常参与蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 的浅表面蛋白质，甚至支架蛋白，3、4 引起了制药/生物技术行业和学术界的兴趣。5、6 值得注意的是，PROTAC 具有大而灵活的结构，这在同时优化溶解度和细胞通透性方面带来了显著的挑战。具体而言，通过增强亲脂性来追求增加渗透性可能会导致溶解度和代谢稳定性降低。7、8
药物化学中的亚砜亚胺
摘要：药物化学工具箱的扩展符合药物设计师的切身利益，他们面临着为不断增加的生物靶点空间寻找分子解决方案的任务。然而，即使在药物发现界，创新的传播也可能是一个漫长的过程，因为药物发现界面临着及时为患者制定有效解决方案的巨大压力。沿着这个思路，亚砜亚胺基团的使用在药物化学中达到临界点花了近 70 年的时间。尽管近年来人们对这种多功能功能组的兴趣呈指数级增长，但仍有足够的空间进行进一步的创新应用。这篇小综述重点介绍了药物设计师在药物化学中使用亚砜亚胺基团的新兴趋势和机会，例如在复杂分子的构建、蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、抗体-药物偶联物 (ADC) 和用于共价抑制的新型弹头中。
白血病中的双激酶靶向治疗
摘要：药物治疗癌症通常基于同时抑制不同的生存途径，以改善治疗结果并降低复发风险。虽然这种策略传统上仅通过同时施用几种药物来实现，但最近开发的多靶向药物（即本质上能够同时靶向几种与癌症发病有关的大分子的化合物）对癌症治疗产生了巨大影响。本综述重点介绍用于急性髓系白血病 (AML)、慢性髓系白血病 (CML) 和淋巴肿瘤的双激酶抑制剂的最新进展，详细介绍临床前研究以及正在进行的临床试验。还简要概述了应用于白血病的双靶向抑制剂（激酶/组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 和激酶/微管蛋白聚合抑制剂）。最后，介绍了最近开发的基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的激酶抑制剂。
靶向蛋白质降解
蛋白质降解是维持细胞蛋白质稳态的关键机制。溶酶体和/或蛋白酶体去除非功能性蛋白质的功能受损会导致聚集体的形成，而聚集体与帕金森病和阿尔茨海默病等各种疾病的发生有因果关系。另一方面，通过劫持细胞降解机制对靶蛋白进行独特降解有望成为一种治疗癌症、自身免疫和神经系统疾病等疾病的新型治疗策略。与传统的小分子疗法相比，这些降解药物可能具有多种优势，例如扩大“可用药”蛋白质组、延长药代动力学和催化作用方式，从而可以使用较低的全身浓度。分子胶和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是迄今为止开发的此类新型药物小分子降解剂（例如LYTAC、PHOTAC、PROTAC、分子胶、AUTAC、疏水标签）中最突出的代表。
探索口服生物利用的Protacs的化学空间
引入或加强两种蛋白质之间的复合形成具有调节大量生物学过程的潜力，从而提供了可药物靶向空间的主要增加。（P1）复合诱导剂或稳定剂包括分子胶质，这些胶水抑制了复合物中一种蛋白质的功能，以及不同的异性功能化合物，可介导靶蛋白的翻译后修饰的调节或通过蛋白酶体或Lysososes中的蛋白酶降解。蛋白水解靶向嵌合体（Protac）是异性功能的化合物，该化合物由通过连接器连接到另一个结合E3泛素连接酶的靶蛋白的配体组成。（p2）protac诱导的三元复合物形成导致蛋白酶体泛素化和随后降解靶蛋白。大多数Protac都基于Cereblon（CRBN）或Von Hippel-Lindau（VHL）E3 Gimase配体。（p3）
基于 PROTAC 的癌症联合疗法
背景 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）代表了一类有前途的新型药物，可选择性地降解细胞中的目标蛋白质。PROTAC 是具有两个功能端的小分子，一个小分子端与目标蛋白质结合，另一端与 E3 泛素连接酶结合。PROTAC 成分将泛素连接酶募集到目标蛋白质，导致其泛素化并随后被蛋白酶体降解。PROTAC 已被开发用于多种癌症靶标，包括致癌激酶、表观遗传靶标和最近的 KRAS G12C 蛋白，其中几种目前正在临床试验中针对各种癌症进行测试。在临床前癌症模型中已报告对 PROTAC 的获得性耐药性，这表明 PROTAC 疗法对癌症的长期益处可能有限。因此，需要一种能够克服对 PROTAC 的耐药性并提供持久药物反应的治疗方法。发明概述
基因工程和转基因的道德问题
创建转基因的过程首先要从供体有机体中隔离感兴趣的基因或从大型在线基因组数据库中选择购买成千上万个已知基因中的任何一个。获得基因后，通常会改变它，以便在宿主有机体中更有效地发挥作用或更容易表达。然后将基因与其他遗传元素结合在一起，并引入第二生物体（宿主），此时被称为转基因。一种转基因生物被进一步定义为包含通过技术方法而不是通过选择性育种引入的转基因的生物。杂种是当两个物种的生殖细胞组合形成单个胚胎时产生的转基因生物（例如，m子是马和驴的后代）；另一方面，嵌合体是通过将两个生物从两个生物中的遗传物质组合为一个物种而创建的。