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2025; 15(4): 1238-1254. doi: 10.7150/thno.102531 研究论文 一种新型 ROR1 靶向抗体-PROTAC 偶联物促进 BRD4 降解，用于固体 t
原理：蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种双功能化合物，因其在靶向蛋白质降解 (TPD) 中的作用而受到广泛研究。降解已验证或不可成药的靶标的能力使 PROTAC 在癌症治疗中具有显着的效力。然而，PROTAC 的临床应用受到其体内效力差和药代动力学特性不利的限制。方法：在本研究中，通过将 BRD4 降解 PROTAC 与 ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1）抗体结合，开发了一种新型降解剂-抗体偶联物 (DAC)。评估了 ROR1 DAC 的体外亲和力、内化功效、降解和细胞毒活性。在小鼠模型中评估了 ROR1 DAC 的药代动力学、抗肿瘤活性和急性毒性。通过RNA测序（RNA-seq）和免疫组织化学方法分析ROR1 DAC与抗鼠程序性细胞死亡蛋白1（αmPD1）mAb联合治疗的疗效。
抗菌药物研发中新兴蛋白水解靶向策略的展望
摘要：靶向蛋白质降解是药物发现领域的一个新方面。传统上，开发抗生素包括繁琐而昂贵的过程，例如药物筛选、先导化合物优化和配方设计。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是新一代药物，它利用蛋白水解机制选择性地降解和消除与人类疾病有关的蛋白质。PROTAC 在癌症领域的应用得到了广泛的探索，各种 PROTAC 正在临床试验中。因此，研究人员对将 PROTAC 技术作为对抗致病病毒和细菌的新武器有着浓厚的兴趣。本综述强调了抗菌 PROTAC 和其他类似的“类 PROTAC”技术在降解致病靶蛋白（即病毒/细菌蛋白）方面的重要性。这些技术可以对致病蛋白进行特异性蛋白质降解，以避免因致病蛋白突变或异常表达而导致的耐药性。基于 PROTAC 的抗菌疗法具有高特异性和降解“不可用药”蛋白质（例如非酶蛋白质和结构蛋白质）的能力。
特刊 - 癌症
靶向嵌合体（Protacs）是创新和令人兴奋的技术，在学术研究和制药行业中都迅速获得了吸引力。与旨在抑制或阻止有问题蛋白质活性的传统疗法不同，Protac通过降解蛋白质本身而起作用。这种独特的机制开辟了新的治疗可能性，尤其是对于以前无法使用常规抑制剂有效靶向的“不良”蛋白。，尽管他们承诺，但在Protacs可以完全过渡到临床使用之前，仍然存在一些挑战。对于本期特刊，我们邀请提交原始研究和审查文章，以探讨Protacs的最新进展。感兴趣的主题包括开发新的protac，它们在克服耐药性中的作用以及它们在各种疾病环境中的应用。我们也对专注于药物输送系统的研究特别感兴趣。提交的提交，强烈鼓励了癌症治疗和其他疾病的潜力。
PROTAC 在靶标识别和验证中的应用
2001年Crews首次提出利用细胞内固有蛋白质降解机制（泛素-蛋白酶体系统）消除致病蛋白的概念，即蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）[1]。2017年以来PROTAC技术进入加速发展期[2]。根据PROTAC-DB [3] 的不完全统计，目前共有5388个PROTAC分子，其中26个PROTAC分子已进入临床试验，涉及实体瘤、血液系统癌症、自身免疫性疾病等适应症（图1）[4-6]。在过去的20年里，研究人员认识到PROTAC技术的巨大潜力，并明确了其局限性，例如溶解性和生物利用度差、对健康组织有潜在毒性（靶向和脱肿瘤毒性）[7,8]。因此，目前的前沿研究主要集中于解决PROTAC的缺点，并通过其他技术手段提高药物的可利用性，如纳米材料技术[9-11]和前体药物策略[12-14]。PROTAC技术对药物治疗产生了革命性的影响，为研究提供了新的工具
内在无序蛋白质导致膜弯曲的来龙去脉
膜曲率对于多种细胞功能至关重要。虽然传统上将其归因于结构化域，但最近的研究表明，本质上无序的蛋白质也是膜弯曲的强大驱动因素。具体而言，无序域之间的排斥相互作用驱动凸弯曲，而吸引相互作用（导致液体状凝聚物）驱动凹弯曲。包含排斥和吸引域的无序域如何影响曲率？在这里，我们研究了结合吸引和排斥相互作用的嵌合体。当吸引域更靠近膜时，其凝聚会放大排斥域之间的立体压力，导致凸曲率。相反，当排斥域更靠近膜时，吸引相互作用占主导地位，导致凹曲率。此外，随着离子强度的增加，从凸曲率到凹曲率的转变发生了，这降低了排斥力同时增强了凝聚。与简单的机械模型一致，这些结果说明了无序蛋白质膜弯曲的一组设计规则。
新型免疫调节药物和新底物
沙利度胺、来那度胺和泊马度胺是一类免疫调节药物，可有效治疗多发性骨髓瘤、5q 染色体缺失的骨髓增生异常综合征 (MDS) 和其他血液系统恶性肿瘤。最近的研究表明，IMiDs 与 CRL4 E3 连接酶的底物受体 CRBN 结合，诱导多发性骨髓瘤细胞中 IKZF1 和 IKZF3 的泛素化和降解，从而发挥其抗骨髓瘤活性。同样，来那度胺通过诱导 5q 染色体缺失的 MDS 中 CK1 α 的泛素化和降解发挥治疗作用。最近，为了获得更好的临床疗效，已经设计出新的沙利度胺类似物，包括 CC-122、CC-220 和 CC-885。此外，还发现了许多 IMiDs 的新底物。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一类双功能分子，越来越多地被用作靶向其他难以处理的细胞蛋白的策略。PROTAC 似乎对新型疗法具有广泛的意义。在这篇综述中，我们总结了新一代免疫调节化合物、它们的潜在新底物以及设计新型 PROTAC 药物的新策略。
非编码 RNA 有望成为药物或药物靶点
摘要：随着对各种疾病相关非编码RNA的了解不断加深，ncRNA正成为新的药物和药物靶点。基于不同类型的非编码RNA的核酸药物已被设计和测试。化学修饰已被应用于非编码RNA，如siRNA或miRNA，以增加其对降解的抵抗力，同时尽量减少对其生物功能的影响。化学生物学方法也已被开发来调节各种疾病发生中相关的非编码RNA。设计核糖核酸酶靶向嵌合体以降解内源性非编码RNA等新策略正在成为调节基因表达的有前途的方法，可作为下一代药物。本综述总结了基于非编码RNA的治疗诊断学的现状、开发核酸药物的非编码RNA的主要化学修饰、RNA与不同功能生物分子的结合以及设计和筛选用于调节内源性非编码RNA表达或活性的潜在分子以进行药物开发。最后，讨论了改善非编码RNA传递的策略。
PROTAC 药物发现的计算策略
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种用于潜在临床药物发现的新型靶向蛋白质降解技术，由蛋白质靶向配体与 E3 连接酶配体共价连接而成。通过招募 E3 连接酶到靶蛋白，PROTAC 通过泛素-蛋白酶体系统引发泛素化并随后降解靶标。在过去的几十年中，分子对接和虚拟筛选已经成为一种有效的药物发现策略，用于从大量化学结构数据库中识别化合物。对于 PROTAC，分子对接可以准确模拟蛋白质-PROTAC-E3 三元复合物，从而大大加速构效关系分析，并提高配体的亲和力和选择性。在本综述中，我们总结了分子对接和虚拟筛选在 PROTAC 药物发现中的应用的最新进展。迄今为止，已有大约 9 种靶蛋白和 12 种 PROTAC 成功通过分子对接和虚拟筛选开发。最后，讨论了分子对接和基于虚拟筛选的 PROTAC 的潜在挑战。
基于结构的嵌合流感血凝素的设计引起跨组免疫
流感病毒菌株之间的抗原变异性对开发广泛的保护性，持久的疫苗构成了重大挑战。当前的年度疫苗靶向特定菌株，需要准确预测有效中和。尽管系统发育群体之间的序列多样性，但血凝素（HA）头域的结构仍然高度保守。利用这种保护，我们设计的跨组嵌合具有结合远处菌株的抗原表面。通过结构引导的受体结合位点（RBS）残基的移植，我们在H1 HA支架上显示了H3 RBS。这些嵌合免疫原子会引起能够中和底菌株和远端菌株的跨组多克隆反应。此外，嵌合体整合了异三聚体免疫原子，增强了模块化疫苗的设计。这种方法使包含各种应变段能够产生广泛的多克隆响应。将来，这种模块化免疫原子可以用作评估免疫力优势和完善免疫策略的工具，从而提供了桥接和增强免疫力患者免疫反应的潜力。该策略有望推进普遍的流感疫苗开发。
特刊 - EEG信号处理：新方法
摘要：尽管生物制剂量的应用数量增加，但共价抑制剂的发展仍然是药物发现中增长的领域。The successful approval of some covalent protein kinase inhibitors, such as ibrutinib (BTK covalent inhibitor) and dacomitinib (EGFR covalent inhibitor), and the very recent discovery of covalent inhibitors for viral proteases, such as boceprevir, narlaprevir, and nirmatrelvir, represent a new milestone in共价药物开发。通常，靶向蛋白质的共价键可以在目标选择性，耐药性和给药浓度方面提供不同优势。共价抑制剂的最重要因素是电力（弹头），它决定了选择性，反应性和蛋白质结合的类型（即可逆或不可逆），可以通过合理设计进行修改/优化。此外，共价抑制剂在蛋白水解中越来越普遍，靶向嵌合体（Protac）用于降解蛋白质，包括当前被认为是“不可能”的蛋白质。本综述的目的是强调共价抑制剂开发的现状，包括简短的历史概述以及Protac Technologies的应用以及SARS-COV-2病毒的某些示例。