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靶向 Clp 蛋白酶的 BacPROTAC：一种有前途的抗分枝杆菌药物研发策略
两千年来，结核病 (TB) 夺走的生命比世界上任何其他传染病都要多。2021 年，世界卫生组织 (WHO) 估计有 1060 万人被诊断出患有结核病，导致 140 万 HIV 阴性患者死亡。耐多药结核病 (MDR-TB)（定义为至少对利福平 (RIF) 和异烟肼 (INH) 具有耐药性）和广泛耐药结核病 (XDR-TB) 的出现是未来几年要克服的主要挑战。我们最近对该领域的投资和研究工作进行了广泛的分析，总体目标是到 2030 年实现消除结核病的既定里程碑。在过去几年中，在将多种有前景的化合物推进到临床开发阶段方面取得了显着进展，每种化合物都具有不同的作用机制。但值得注意的是，已经出现了对目前某些抗结核药物产生耐药性的分枝杆菌菌株。创新的蛋白水解靶标嵌合体 (PROTACs) 蛋白质降解方法的探索已成为发现新型抗菌药物的可行途径。虽然泛素系统是真核细胞独有的，但某些细菌使用类似的降解系统，该系统依赖于 ClpC:ClpP (ClpCP) 蛋白酶对磷酸化精氨酸残基 (pArg) 的识别，从而导致蛋白质降解。在这篇评论文章中，我们描述和分析了利用细菌蛋白水解机制 (BacPROTACs) 的 PROTACs 设计新型抗结核药物的进展。范围声明。由于耐药菌株的出现，开发用于治疗结核病的新型药物被认为迫切需要。在此背景下，引进能够减轻疾病并实现世界卫生组织所概述的目标的新技术势在必行。在创新策略中，降解对杆菌生存至关重要的蛋白质有望产生新药物，特别是那些对治疗潜伏（非复制性）结核分枝杆菌有效的药物。从这个角度来看，我们介绍了结核分枝杆菌治疗领域取得的进展和遇到的障碍
靶向蛋白质降解揭示 BET 溴结构域是 Hedgehog 通路抑制剂-1 的细胞靶标
*通讯地址：sascha.hoogendoorn@unige.ch 摘要 从表型筛选中得到的小分子命中物的靶标反卷积是一项重大挑战。许多筛选都表明，人们已进行许多筛选来寻找 Hedgehog (Hh) 信号通路的抑制剂，Hedgehog (Hh) 信号通路是一条与健康和疾病有着诸多关系的主要发育通路，其中有许多命中物但很少有确定的细胞靶标。我们在此提出一种基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 结合无标记定量蛋白质组学的靶标识别策略。我们开发了一种基于下游 Hedgehog 通路抑制剂-1 (HPI-1) 的 PROTAC，HPI-1 是一种具有未知细胞靶标的表型筛选命中物。使用我们的 Hedgehog 通路 PROTAC (HPP)，我们确定并验证了 BET 溴结构域是 HPI-1 的细胞靶标。此外，我们发现 HPP-9 通过延长 BET 溴结构域降解时间，具有作为长效 Hh 通路抑制剂的独特作用机制。总之，我们提供了一种强大的基于 PROTAC 的靶标反卷积方法，该方法回答了 HPI-1 的细胞靶标这个长期存在的问题，并产生了第一个作用于 Hh 通路的 PROTAC。主要 Hedgehog 通路是一个复杂的细胞信号级联，可调节胚胎发育过程，例如模式化，以及干细胞维持和组织稳态。1,2 Hedgehog 信号转导生理水平的失调会导致发育障碍以及各种癌症的发生和进展，最显著的是基底细胞癌和髓母细胞瘤。3,4 正常条件下的通路激活是由其中一种 Hedgehog 蛋白 (IHH、DHH、SHH) 与受体 Patched (PTCH1) 结合启动的。 5–7 HH 与 PTCH1 结合可释放后者对 Smoothened (SMO) 的抑制作用。8,9 进一步的激活步骤包括与融合抑制因子 (SUFU) 结合的 GLI2/3 转录因子通过初级纤毛的尖端运输并积累。10–13 GLI 转录因子加工成其转录活性形式，然后导致 Hedgehog 靶基因的转录，其中包括正调节剂 Gli1 和负反馈回路中的 Ptch1。14,15 目前，唯一获得临床批准用于对抗 Hh 通路驱动癌症的药物是针对 SMO（vismodegib、sonidegib）的药物。由下游通路激活驱动的癌症本质上对这些药物不敏感，并且最初有反应的肿瘤获得性耐药很常见。16–
Bardoxolone 结合可实现 BRD4 的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 已成为一种强大的药物发现治疗方式 1 – 11 。实现这种治疗方式的一种策略是采用称为降解剂或蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的异双功能小分子，其由三个组成部分组成：E3 连接酶募集剂；连接子；以及用于靶向目的蛋白 (POI) 的配体。通过将 E3 连接酶募集到 POI，所得的 PROTAC 能够以蛋白酶体依赖的方式诱导 POI 泛素化和降解（图 1 A）1 – 11 。虽然这种治疗方式具有巨大的潜力，但该领域面临的一个主要挑战是，尽管预测的 E3 连接酶超过 600 种，但仅鉴定出少数 E3 连接酶募集剂。已知和流行的 E3 连接酶募集剂包括募集 cereblon (CRBN) 的沙利度胺类免疫调节药物 (IMiD)、von-Hippel Lindau (VHL) E3 连接酶的羟脯氨酸基配体、与 MDM2 结合的 nutlins 以及针对 cIAP 的配体 (图 1 B) 1 – 15 。虽然这些募集剂可逆地与其相应的 E3 连接酶结合，但最近的研究表明，可以共价靶向 E3 连接酶的反应性小分子也可以用作 E3 连接酶募集模块，以在 TPD 应用中有效降解靶蛋白。这些亲电部分包括萜烯天然产物印楝素的衍生物，它可以共价结合 E3 连接酶 RNF114 上的无序半胱氨酸，CCW16 可以与 E3 连接酶 RNF4 上的锌配位半胱氨酸反应，KB02 可以共价靶向 cullin E3 连接酶 DCAF16（图 1B）16-19。共价 E3 连接酶募集剂有可能利用蛋白质内大量的亲核氨基酸残基，基于此成功，我们推测共价和可逆的 E3 连接酶募集可能是 PROTAC 开发中第三个尚未充分探索的领域（图 1B）。作为一种可能的作用机制，可逆共价修饰提供了持续靶标结合的潜力，同时避免永久性的蛋白质修饰——考虑到 PROTAC 的催化性质，这一特征特别令人感兴趣。虽然这一概念在药物发现环境中已被证明是强大的 20 – 25 ，但我们不知道它在 E3 连接酶募集方面的成功应用 26 , 27 。本文我们研究了小分子巴多索隆，它具有高反应性但可逆的 α-氰基酮异迈克尔受体，作为探索这一概念的第一个蛋白质降解剂的基础。
居民和招募的巨噬细胞在心肌缺血后有差异地促进心脏愈合
针对急性髓样白血病和胃癌的METTL3靶向降解。Authors Kyubin Hwang *,1 , Juhyeon Bae *,1 , Yoo-Lim Jhe 1,2,3,4 , Jungmin Kim 1,2,3,4 , Jae-Ho Cheong 1,2,3,4,5 , Taebo Sim †,1,6 Contact information 1 Department of Biomedical Sciences, Graduate School of Medical Science, Brain Korea 21 Project, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-Ro，Seodaemun-Gu，首尔，韩国共和国03722，韩国首尔伊森大学医学院生物化学与分子生物学系。3韩国首尔大学医学院系统医学研究中心系统医学研究中心的慢性顽固性疾病。4韩国首尔大学医学院外科系。 5韩国首尔大学医学院生物医学系统信息学系。 6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。 *同等贡献†相应的作者：tbsim@yuhs.ac摘要：累积证据揭示了甲基转移酶样3（METTL3）在多种癌症类型中的致癌作用，依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。 我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体（Protac）。 在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80％以上的降解，并以剂量，时间和泛素依赖性的方式，半最大降解浓度（DC 50）为220 nm。 此外，KH12逆转分化，并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。4韩国首尔大学医学院外科系。5韩国首尔大学医学院生物医学系统信息学系。6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。 *同等贡献†相应的作者：tbsim@yuhs.ac摘要：累积证据揭示了甲基转移酶样3（METTL3）在多种癌症类型中的致癌作用，依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。 我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体（Protac）。 在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80％以上的降解，并以剂量，时间和泛素依赖性的方式，半最大降解浓度（DC 50）为220 nm。 此外，KH12逆转分化，并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。*同等贡献†相应的作者：tbsim@yuhs.ac摘要：累积证据揭示了甲基转移酶样3（METTL3）在多种癌症类型中的致癌作用，依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体（Protac）。在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80％以上的降解，并以剂量，时间和泛素依赖性的方式，半最大降解浓度（DC 50）为220 nm。此外，KH12逆转分化，并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。此外，KH12显着抑制了各种胃癌（GC）细胞的生长，其中M 6 A非依赖性的Mettl3活性在肿瘤发生中起着至关重要的作用。在患者衍生的类器官（PDOS）中进一步证实了KH12的抗GC效应。这项研究强调了靶向降解的表面参考作者METTL3作为抗癌策略的治疗潜力。简介N 6-甲基腺苷（M 6 A）是在哺乳动物的内部mRNA上发现的最普遍的化学修饰。这种表演组修饰在调节基因表达，产生各种生理，发育或病理结局1-3中起着至关重要的作用。称为“作家”，“橡皮”和“读者”的三种蛋白质机制分别参与安装，删除和解释M 6 A A RNA修饰4。甲基转移酶样3（mettl3）最初被识别为M 6作者5。通过与甲基转移酶样14（Mettl14）形成稳定的复合物，Mettl3安装M 6 A
第56届中西部学生生物医学研究论坛
鉴定沙利度胺，多纳拉替胺和莫利度胺作为脑（CRBN）粘合剂刺激了促蛋白水解靶向嵌合体（Protacs）的发展。带有CRBN结合部分的PROTAC是与CRBN形成三元复合物的异功能分子，它募集了CUL4-DDB1泛素连接酶蛋白蛋白复合物和感兴趣的蛋白质（POI），并靶向其降解。尽管进行了许多持续的努力，但基于结构的Protac设计仍然难以捉摸。当前的方法依赖于Protac库的合成并以所选测定格式筛选库来识别可行的命中，这可能是耗时的和资源密集的，强调了对更有效的筛选方法的需求。为了应对这一挑战，我们假设使用HCT116野生型（WT）POI敲除（POI - / - ）和CRBN敲除（CRBN - / - ）细胞的基于生存力的表型筛选系统将能够快速识别POI和CRBN依赖性方式以POI和CRBN依赖性方式显示活性。在这项研究中，我们选择了MAP3K1（一种致癌信号激活剂），作为我们的POI并使用各种接头将ATP竞争力的MAP3K1抑制剂与Thalidomide共轭，以生成库。使用上述WT，MAP3K1 - / - 和CRBN - / - 单元线对库进行3天的生存能力屏幕。屏幕将50-008识别为有选择性抑制WT细胞的生存能力而不是MAP3K1 - / - 或CRBN - / - 细胞的命中。50-008在结直肠癌细胞系和类器官模型中进行了化学验证，从而产生了影响CRBN结合，MAP3K1结合或接头的单个变化。随访研究表明，50-008抑制了癌细胞的增殖，诱导凋亡，并以CRBN和MAP3K1依赖性方式抑制了S期细胞周期停滞。此外，在约900个癌细胞系中，在50-008的混合物（PRISM）筛选中同时进行了相对抑制，鉴定出267个敏感的癌细胞系（IC 50 <0.1 µM），包括腔内B乳腺癌细胞系T47D和131个抗性癌细胞系（IC 50> 10 µM）。在T47D细胞中的机理研究表明，50-008降解MAP3K1并调节关键下游效应子（例如ERK和IKKβ）的激活。总而言之，我们的表型筛选系统，我们确定并验证了50-008是一种有效的MAP3K1靶向Protac，具有多种癌症模型的选择性活性。这种方法建立了一种快速可靠的管道，用于识别功能性protac，同时验证其细胞特异性和作用机理。我们的发现不仅为未来的Protac开发提供了验证的筛选平台，而且还为靶向MAP3K1依赖性癌症提供了治疗潜力。
实现特定 RNA 靶向和降解的新型化学方法：应用于 SARS-CoV-2 RNA
当前药物化学面临的主要挑战之一是使用小分子药物靶向非编码 RNA。与传统的药物发现方法不同，它需要改变视角才能取得成功。正如 Disney 及其同事 1 在本期《ACS Central Science》中所描述的那样，针对 SARS-CoV-2 RNA 的特异性配体的发现、核糖核酸酶靶向嵌合体 (RIBOTAC) 的开发以及使用尖端化学生物学工具对细胞内作用机制的详细研究，凸显了新化学模式可能对未来疗法产生的影响。这项工作的应用领域涉及针对导致当前全球健康危机的病毒 SARS-CoV-2。人们在药物重新定位、大规模筛选和疫苗开发方面做出了许多努力；然而，显然需要研究用于创新治疗方法的新靶点和新生物活性分子，以增加抗病毒药物库。RNA 被认为是基因表达过程中的中间体，现在是药物发现的有效靶点。 2 RNA 是一种大分子，参与转录、翻译和基因表达调控等重要生物过程。事实上，非编码 RNA 表达和/或功能的许多失调与许多病理直接相关，例如神经系统疾病、心脏病或癌症。最值得注意的是，超过 70% 的人类基因组在非编码 RNA 中转录，而只有 1.5% 编码蛋白质。由于这些蛋白质中只有一小部分代表上市药物的实际靶标，因此很明显，将非编码 RNA 添加到潜在治疗靶标将大大增加药物开发的前景。由新型 RNA 病毒 SARS-CoV-2 引起的冠状病毒大流行凸显了 RNA 靶向疗法在治疗 RNA 病毒引起的感染方面的潜力。这些疗法之前曾在文献中用于 HIV、HCV 或流感病毒。自 20 世纪 40 年代第一批 RNA 配体作为抗生素进入市场以来，新的 RNA 靶向药物的发现取得了重大进展，例如氨基糖苷类或四环素类，以及最近的恶唑烷酮类。3 近年来，RNA 结合剂的进展包括不同类型的原创、有时不寻常的药物发现策略。还开发了用于识别非常特异性 RNA 配体的先导识别策略，例如 Inforna。4 后者是一种基于二维组合筛选 (2-DCS) 和通过测序 (StARTS) 实现的结构-活性关系相结合的技术。将这种统计方法应用于筛选结果可以预测 RNA 库成员的亲和力和选择性并评分结合相互作用。4 该方法已被证明非常有效，可以成功预测特定 RNA 二级结构的化合物。各种筛选技术（例如微阵列或基于荧光的检测）也已用于发现 RNA 配体以及基于结构的选择性配体设计。5-7
唐娜·哈拉维：机器人宣言
本文试图构建一个忠实于女权主义、社会主义和唯物主义的讽刺性政治神话。也许亵渎比虔诚的崇拜和认同更忠实。亵渎似乎总是需要非常严肃地对待。我不知道在美国世俗宗教、福音派传统的政治（包括社会主义女权主义政治）中采取什么更好的立场。亵渎保护一个人免受内部道德多数的影响，同时仍然坚持社区的必要性。亵渎不是叛教。讽刺是关于无法解决为更大整体的矛盾，甚至是辩证的矛盾，是关于将不相容的事物结合在一起的张力，因为两者或所有事物都是必要的和真实的。讽刺是关于幽默和严肃的游戏。它也是一种修辞策略和政治方法，我希望在社会主义女权主义中看到更多的尊重。我的讽刺信仰和亵渎的核心是机器人的形象。机器人是一种控制论有机体，是机器和有机体的混合体，是社会现实的产物，也是虚构的产物。社会现实是活生生的社会关系，是我们最重要的政治建构，是改变世界的虚构。国际妇女运动建构了“妇女经验”，也揭示或发现了这一至关重要的集体对象。这种经验是一种虚构，也是最重要的政治事实。解放依赖于意识的建构、对压迫的想象理解，以及可能性。机器人是虚构和生活经验的产物，它改变了二十世纪后期妇女的经验。这是一场关于生死的斗争，但科幻小说与社会现实之间的界限是一种视觉错觉。当代科幻小说中充满了机器人——既是动物又是机器的生物，它们居住在既自然又人工的世界里。现代医学也充满了机器人，充满了有机体和机器的结合，它们都被认为是编码设备，具有一种在性历史中从未产生过的亲密关系和力量。机器人的“性”恢复了蕨类植物和无脊椎动物中一些可爱的复制巴洛克风格（这是防止异性恋的有机预防剂）。机器人复制与有机繁殖脱钩。现代生产似乎是机器人殖民工作的梦想，这个梦想让泰勒主义的噩梦看起来田园诗般美好。现代战争是机器人狂欢，由 C3I（指挥-控制-通信-情报）编码，这是 1984 年美国国防预算中 840 亿美元的项目。我主张赛博格是一种虚构，它映射了我们的社会和身体现实，也是一种富有想象力的资源，它暗示了一些非常富有成效的结合。米歇尔·福柯的生命政治是对赛博格政治的软弱预兆，这是一个非常开放的领域。到 20 世纪末，在我们的时代，一个神话时代，我们都是幻想，都是机器和有机体的理论化和虚构的混合体；简而言之，我们是赛博格。这个赛博格是我们的本体论；它给了我们政治。赛博格是想象和物质现实的浓缩形象，这两个中心的结合构成了历史转型的任何可能性。在传统中
cyborg宣言 - 无政府主义者的镜子！
本文是为了建立忠于女权主义，社会主义和产妇的讽刺政治神话。可能更忠实于亵渎神灵，而不是尊敬的崇拜和认同。亵渎似乎总是需要非常认真地对待事情。我不知道在美国政治的世俗宗教，福音传统中采用更好的立场，包括社会主义女权主义的政治。亵渎行为可以保护一个人免受内在道德多数派的侵害，同时仍坚持需要社区的需求。亵渎不是背道。具有讽刺意味的是，涉及到较大的批量，甚至是辩证的，甚至是关于将不相容的事物固定在一起的张力，因为两者都是必要的和真实的。具有讽刺意味的是幽默和认真的玩法。这也是一种修辞策略和一种政治方法，我希望在社会主义女权主义中看到更多的荣誉。在我讽刺的信仰的中心，我的亵渎神灵的形象。机器人是一种控制论的生物，是机器和有机体的混合体，社会现实的生物以及小说的生物。社会现实是生活中的社会关系，我们最重要的政治建构，是改变世界的小说。国际妇女运动已经建立了“妇女的经验”，并发现或发现了这一至关重要的集体态度。这种经历是最关键，政治类型的虚构和事实。解放取决于意识的建设，富有想象力的压迫以及可能性。机器人是一个小说和生活经验的问题，它改变了二十世纪后期妇女的经验。这是关于生死攸关的斗争，但是科幻小说与社会现实之间的界限是一种光学幻想。当代科幻小说中充满了机器人 - 同时创造的动物和机器，这些动物和机器构成了世界模棱两可的自然和精心制作的世界。现代医学也充满了机器人，有机体与机器之间的耦合，每个人都被认为是编码设备，亲密感，并且具有在性行为史上没有产生的力量。cyborg“性别”恢复了一些可爱的蕨类植物和无脊椎动物的可爱的巴洛克式（如此出色的有机预防学对异性恋的预防学）。Cyborg复制与有机繁殖没有耦合。现代作品似乎是半机械人殖民作品的梦想，这一梦想使泰勒主义的噩梦看起来田园诗般。和Modern War是一款机器人狂欢，由C3i，Command-Control-Conmunication-Intelligence编码，1984年美国国防预算中的840亿美元项目。我正在争论机器人作为一种小说，描绘了我们的社会和身体现实，并作为一种富有想象力的资源，暗示了一些非常富有成果的耦合。迈克尔·福柯（Michael Foucault）的生物政治是对机器人政治的轻率预感，这是一个非常开放的领域。到20世纪后期，我们的时代，一个神话般的时代，我们都是嵌合体，理论上的和有机体的理论和植物杂种；简而言之，我们是半机械人。这个机器人是我们的本体论；它为我们提供了政治。在传统中机器人是想象力和物质现实的凝结形象，两个加入的中心结构了任何历史转变的可能性。
2020 年 8 月 - BRAIN 计划
2020 年 8 月 20 日 2020 年 8 月 20 日，美国国立卫生研究院 (NIH) 通过推进创新神经技术® (BRAIN) 计划开展脑研究举行了神经伦理学工作组 (NEWG) 虚拟会议。会议参与者讨论了神经伦理学如何帮助改善神经科学研究中的种族不平等以及与伦理相关的 COVID-19 对人类受试者研究的影响。NIH BRAIN 计划主任 John Ngai 博士在开幕词中强调了认识和解决 NIH 员工、NIH 资助者和研究中的种族差异的重要性。Ngai 博士指出，通过积极解决这些问题并增强多样性，BRAIN 可以使科学界和受脑部疾病影响的人们受益，包括代表性不足和服务不足的人群。他还提到了正在努力为更广泛的神经科学界实现技术民主化。会议接下来进行了两场演讲，探讨神经伦理学如何有助于改善 NIH BRAIN 计划中的种族不平等问题。首先，杜克大学的医学博士 Kafui Dzirasa 强调了血统在神经科学和更广泛的生物医学研究中的重要性。为了举一个现代神经科学的例子，Dzirasa 博士解释说，即使病毒载体等新兴的基于基因的工具在一种模型生物中显示出巨大的潜力，但它们也可能无法转化为其他动物品系或物种。同样，Dzirasa 博士指出，针对欧洲血统参与者的诊断和治疗研究结果可能无法转移到其他人群，例如非洲血统的人群。因此，在脑研究中考虑血统对于推广新技术和开发有效的疾病疗法和个性化医疗至关重要。接下来，明尼苏达大学的法学博士 Francis Shen 指出，当前的神经伦理学和神经科学研究往往忽视种族不平等研究。他的团队最近审查了 BRAIN 资助的神经影像学研究，并得出结论，这些研究很少报告参与者的 SES 或种族。这为研究和解决种族不平等问题提供了很少的机会。为了解决这个问题，他提出了四种解决方案：（1）改变报告实践以包括种族；（2）改变政策，使种族纳入成为常态；（3）通过增加服务不足的社区参与来改变研究文化；（4）通过培养种族多元化的领导来改变研究界。斯坦福大学法律和生物科学主任、NEWG 联合主席 Henry T. Greely 博士主持了一场关于 BRAIN 和神经伦理学如何解决种族不平等问题的讨论。会议参与者建议增加人类研究中不同个体的纳入。NEWG 还提议在未来以神经伦理学为重点的会议和关于多样性的讨论中纳入更多种族差异专家（例如社会科学家）。此外，他们考虑在这些专家、神经伦理学家和神经科学家之间，以及资源丰富和资源有限的机构之间建立研究伙伴关系。NEWG 讨论了资源分配或促进跨机构和组织分配科学资源。最后，他们提到需要制定一项策略，与研究界和公众就种族问题进行深思熟虑的沟通。接下来，国立卫生研究院科学政策办公室健康科学家 Irene Cheng 博士概述了国家科学和医学院 (NASEM) 神经嵌合体和类器官相关伦理、法律和监管问题委员会的近期活动。Cheng 博士介绍了委员会迄今为止讨论的四个主题，包括科学现状、福利和伦理考虑、改进
AACR年度MEE NG 2023
LB001用超pH敏感的纳米颗粒平台封装IL-12可提高耐受性，并促进小鼠的抗肿瘤反应。Qingtai Su，1 Stephen Gutowski，1 Irina Kalashnikova，1 Austin Burcham，1 Bhargavi Allu，1 Zirong Chen，1 Zhichen Sun，2 Jinming Gao，2 Ruolan Han，2 Ruolan Han，1 Jason B. Miller，1 Tian Zhao 1。1 OnConano Medicine，德克萨斯州达拉斯； 2德克萨斯大学西南医学中心，德克萨斯州达拉斯。背景：白介素12是一种有效的促炎细胞因子，可增殖和激活T细胞，NK细胞并区分Th1细胞。IL-12翻译用于癌症治疗的人因细胞因子释放综合征而受到致命毒性的阻碍，目前尚无认可的IL-12疗法。为了在保持效力的同时最大程度地减少严重的毒性，我们已经开发了板载，这是一种超ph敏感的纳米颗粒平台，用于掩盖和靶向有效载荷到酸性肿瘤微环境。在I和II期临床试验中，Pegsitacianine在多种肿瘤类型中的高肿瘤特异性证明了板载的临床可行性。在此，我们报告了使用板载的封装和掩盖IL-12向肿瘤小鼠的递送，表明耐受性，抗肿瘤功效和临床翻译的潜力显着提高。方法：在板载纳米颗粒中配制了与FC融合的小鼠IL-12。粒子特性，并通过体外筛选确定铅制剂，以确定记者和ELISA分析中的pH介导的生物活性以及小鼠血浆中的稳定性。在均匀分布的稳定颗粒（D H <50nm）中。体内研究，以比较未包裹的IL-12与板上/IL-12公式的活性。PD反应，同时进行临床化学以评估肝脏和肾功能。与未包裹的IL-12相比，在带有同性MC38结直肠癌肿瘤的小鼠中，在板上/IL-12的抗肿瘤功效中进行了抗肿瘤功效。结果：车载/IL-12配方表现出较高的封装效率（> 85％），药物加载高达20％。pH特异性有效载荷释放，在酸激活和完整的配方之间使用> 100倍的激活窗口。在小鼠等离子体中孵育后，铅载板配方显示通过ELISA测定法稳定IL-12封装。与未包裹的IL-12相比，体内/板上/IL-12的配方在体内/IL-12配方表现出显着提高的耐受性。与以1 µg/剂量未包裹的蛋白质相比，摄入5µg/剂量时，板上/IL-12的蛋白质显示体重减轻（<2％vs 13％），肝损伤标记降低了AST和ALT。分析全身细胞因子（IFNγ，IL-6，IL-10，TNFα等）的板载配方水平明显较低，包括血浆IFNγ水平降低> 1,000倍，这是由IL-12信号直接诱导的。板/IL-12配方还表明，在含有95％TGI和完整响应者的MC38肿瘤动物中，抗肿瘤功效很强。 结论：板载平台显示出掩盖毒性和促进IL-12蛋白进行癌症治疗的肿瘤特异性递送的潜力。板/IL-12配方还表明，在含有95％TGI和完整响应者的MC38肿瘤动物中，抗肿瘤功效很强。结论：板载平台显示出掩盖毒性和促进IL-12蛋白进行癌症治疗的肿瘤特异性递送的潜力。lb002靶向嵌合体的蛋白水解的细胞外囊泡负载，用于靶向治疗。Nina Erwin，Xiaoshu Pan，Nikee Awasthee，Yufeng Xiao，Guangrong Zheng，Daiqing Liao，Mei He。 佛罗里达州佛罗里达大学的佛罗里达大学。 乳腺癌是一个重大的公共卫生问题，仍然是女性癌症死亡的第二大原因。 当前的乳腺癌治疗策略会导致严重的副作用和不足的功效。 例如，化学疗法，放射疗法和激素受体和HER2靶向疗法可以分别导致健康的细胞损伤，部分，延迟效应和心脏毒性和获得的免疫耐药性。 新兴的替代靶向治疗方法是蛋白水解Nina Erwin，Xiaoshu Pan，Nikee Awasthee，Yufeng Xiao，Guangrong Zheng，Daiqing Liao，Mei He。佛罗里达州佛罗里达大学的佛罗里达大学。 乳腺癌是一个重大的公共卫生问题，仍然是女性癌症死亡的第二大原因。 当前的乳腺癌治疗策略会导致严重的副作用和不足的功效。 例如，化学疗法，放射疗法和激素受体和HER2靶向疗法可以分别导致健康的细胞损伤，部分，延迟效应和心脏毒性和获得的免疫耐药性。 新兴的替代靶向治疗方法是蛋白水解佛罗里达州佛罗里达大学的佛罗里达大学。乳腺癌是一个重大的公共卫生问题，仍然是女性癌症死亡的第二大原因。当前的乳腺癌治疗策略会导致严重的副作用和不足的功效。例如，化学疗法，放射疗法和激素受体和HER2靶向疗法可以分别导致健康的细胞损伤，部分，延迟效应和心脏毒性和获得的免疫耐药性。新兴的替代靶向治疗方法是蛋白水解