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RFX 转录因子调节动物现存最亲属的纤毛发生
对于现代动物而言，在正确的时间在正确的细胞中部署纤毛对于发育和生理至关重要。两种转录因子 RFX 和 FoxJ1 可协调动物的纤毛发生 7–9 ，但在许多其他有纤毛的真核生物的基因组中却不存在，这引发了一个问题：动物纤毛发生的调控是如何进化的 10,11 。通过将动物的基因组与其现存最亲近的亲属领鞭毛虫的基因组进行比较，我们发现它们最后的共同祖先的基因组编码了至少三个 RFX 旁系同源物和一个 FoxJ1 同源物。模型领鞭毛虫 Salpingoeca rosetta 中 RFX 同源物 cRFXa 的破坏导致细胞增殖延迟和纤毛发生异常，以新生纤毛的崩溃和吸收为标志。在 cRFXa 突变体中，纤毛发生基因和 foxJ1 显著下调。此外，S. rosetta 纤毛基因的启动子富含与体外 cRFXa 蛋白结合的 DNA 基序相匹配的 DNA 基序。这些发现表明，祖先 cRFXa 同源物协调了动物和领鞭毛虫祖先的纤毛发生，并且选择性
青光眼治疗的未来方向：新兴基因，神经保护，纳米医学，干细胞和血管疗法
已经证明，使用病毒载体和siRNA的基因疗法通过改变水性幽默的流出和产生，从而减少术后纤维化，从而减少视网膜神经节细胞（RGC）在动物研究中的生存。干细胞可以通过替换或刺激小梁网细胞的增殖来治疗青光眼，从而恢复流出设施。干细胞还可以通过区分RGC或通过分泌生长因子来防止RGC丢失来发挥神经保护作用。其他可能预防RGC死亡的神经保护性青光眼治疗包括烟酰胺，NT-501植入物，它们分泌纤毛神经营养因子和FAS-L抑制剂，该抑制剂现在正在临床试验中进行测试。最近对青光眼血管治疗的研究重点是Rho激酶抑制剂和Dronabinol增加眼血流量的能力。
Vifex糖浆 - 硫酸盐尔硫酸盐
Salbutamol是一种选择性β-2肾上腺素受体激动剂。在治疗剂量下，它作用于支气管肌肉的β-2肾上腺受体，可在可逆气道阻塞中提供短作用（4-6小时）支气管扩张。溴己氨酸是一种渴望/脂肪溶剂，已在治疗呼吸系统疾病方面进行了研究。该药物是一种苄胺衍生物（2-氨基-3,5-二纤维瘤-N-环己基N-甲基苯胺盐胺），也是替代植物Adhatoda aDhatoda aDhatoda aDhatoda adhatoda vasica的血管氨酸和adhatodics的衍生物。口服给药后，Bromhexine增加了痰体积，并降低了慢性支气管炎患者的支气管分泌物的粘度。据报道，该药物诱导粘膜蛋白纤维的水解解聚并刺激纤毛上皮的活性。肠guaifenesin是一种持续物，可增加呼吸道流体分泌物，并有助于松开痰液和支气管分泌物。通过降低分泌物的粘度，瓜菲烯素提高了咳嗽反射的效率和纤毛作用在去除气管和支气管中累积分泌方面的效率。
三体第21号诱导周围的围骨拥挤，延迟原发性纤毛发生和小鼠小脑发育
摘要三体摘要21，唐氏综合症的遗传原因，破坏了原发性纤毛的形成和功能，部分通过升高的丁香蛋白，一种染色体上编码的中心体蛋白。然而，三体菌21和升高的包中心蛋白如何破坏与纤毛相关的分子和途径，以及体内表型相关性尚不清楚。利用纤毛生成时间过程实验结合光学显微镜和电子层析成像，我们揭示了21个多蛋白染色体将包质蛋白和微管升高，从corral肌肌菌菌和EHD1的中心体中升高，延迟了睫状膜的递送和母亲的中心含量，并延迟了ciliary膜和母体的cilliole sistencappapping。如果给出了足够的时间，则最终将21个三体细胞纤毛纤毛，但是这些纤毛细胞表现出持续的运输缺陷，可减少过渡区的蛋白质定位并降低与包中心蛋白水平直接抗相关的声音刺猬信号传导。与培养的三体性细胞一致，唐氏综合症的小鼠模型具有升高的丁香素的小鼠模型在小脑颗粒神经元祖细胞中的原发性纤毛较少，而P4处的较薄的外颗粒层。我们的工作表明，三体分析中的丁香蛋白升高会破坏纤毛发生的多个早期步骤，并在纤毛细胞中造成持续的贩运缺陷。这种周围的人群拥挤机制导致信号传导缺陷，与唐氏综合症个体中发现的神经系统型一致。
单基因疗法用于青光眼和视神经损伤
由于人口老龄化，青光眼的流行率是全球失明的第二大原因。在青光眼中，视神经和视网膜神经节细胞（RGC）的变性会导致视野缺陷和最终失明。升高的眼内压（IOP）是影响青光眼的最著名因素。然而，存在着青光眼的亚型，称为正常张力青光眼，与高IOP无关。最近的一项研究确定了涉及青光眼发病机理的各种因素，包括视网膜血流改变，谷氨酸神经毒性，氧化应激等（Shinozaki等，2024）。与年龄匹配的对照相比，青光眼患者可能表现出降低的神经营养因素，例如脑衍生的神经营养因子（BDNF）或睫状神经营养因子。研究表明，BDNF的眼内注射可以通过激活其高亲和力受体tromomyosin受体激酶B（TRKB）来挽救视神神经压伤小鼠模型（ONC）中的RGC。然而，配体依赖性激活的瞬时性质对该治疗的功效产生了限制。我们已经开发了多个系统，
种群中脑积水的遗传背景 -
脑积水是中枢神经系统中最常见的先天性疾病之一，经常表现出精神病合并症，特别是自闭症谱系障碍。脑积水背后的疾病机制很复杂，尚不清楚，但是已经指出了脑室和蛛网膜下腔空间中功能障碍纤毛的某些辅助。对脑积水的遗传性AETI学的更好理解，包括纤毛病的作用，可能会将见解带入潜在的共享遗传病因。在这项基于人群的病例研究中，我们首次研究了假定的脑积水候选基因的变体。使用这些数据，我们旨在研究纤毛组在脑积水中的潜在参与，并描述与自闭症谱系障碍的基因型 - 表型关联。在整个外观序列的伦敦贝克基金会综合精神病研究研究计划中筛选了一百二十一名综合基因，其中包括72名脑积水患者和4181个背景人群控制。候选基因包含感兴趣的高影响变异的基因，以系统地评估其参与睫状功能和自闭症谱系障碍。脑积水患者诊断时的中位年龄为0岁（范围0-27岁），分析年龄为22岁（11-35岁），男性为70.5％。对照年龄的中位年龄为18岁（范围11-26岁），男性为53.3％。在42例患者中鉴定出了34个基因的52个推定的脑积水相关变体（58.3％）。在脑积水病例中，我们发现高影响力蛋白改变变异的增加但不显着（优势比1.51，95％置信区间0.92-2.51，p = 0.096），这是由稀有蛋白质truncein truncating truncating truncating truncating truncating差异（频率为0.0 = 0.71 prefors p profio profiers p = 0.096）驱动的。具有高影响变体的基因中的十四个是纤毛组的一部分，而另外六个基因影响神经发生过程中CI依赖性过程。此外，在具有高影响变异的34个基因中，有15个具有蛋白质截断变体的八个基因中的3个与自闭症谱系障碍有关。由于其他疾病的症状可能被脑积水相关的症状忽略或掩盖，因此我们建议先天性脑积水患者就纤毛病和自闭症谱系疾病接受临床遗传评估。我们的结果表明，在某些情况下，脑积水作为睫状性疾病的重要性。未来在脑纤毛病中的研究可能不仅揭示了对脑积水的新见解，而且鉴于纤毛在神经发育中的重要作用，从最广泛的意义上讲，脑部疾病。
深入了解遗传学和分子机制
脑积水是一种进行性神经系统疾病，与脑脊液 (CSF) 流动异常有关，导致脑室系统主动扩张。脑积水主要有三种类型，包括非交通性或阻塞性、交通性脑脊液吸收减少和交通性脑积水分泌过多。尽管常用分流手术对脑室扩大进行对症治疗，但患者仍然会出现症状，这表明脑积水的发病机制很复杂，提示该疾病不仅仅是循环过程的紊乱。本综述旨在介绍与先天性疾病相关的人类脑积水的遗传和分子方面，例如 X 连锁脑积水，这是与 L1-CAM 突变相关的最常见的遗传性脑积水形式，以及其他复杂病理，包括原发性纤毛运动障碍和 Dandy-Walker 畸形等常见综合征。重新评估脑积水研究中的现有假设，例如纤毛假说和淋巴流中断，并理解新数据，包括参与脑脊液产生的水通道水通道蛋白 1 (AQP1) 的下调以及神经源性缺陷与组织生物力学之间的相互联系，将为改善人类脑积水的诊断和治疗策略铺平道路。
炎症线性肉眼的表皮颈部应进行基因分型，以直接治疗和遗传咨询
dynein-2是一种大型多蛋白质络合物，可以为纤毛/豆科氏菌中的货物的逆行内部转运（IFT）提供动力，但是该功能下的分子机制仍在出现。独特地，Dynein-2包含两个与两个不同的中间链相互作用（WDR34和WDR60）相互作用的相同力的重链。在这里，我们使用综合方法（包括冷冻电子显微镜和CRISPR/CAS9启用的细胞生物学），通过WDR34和WDR60对Dynein-2功能进行调节。A3.9Å分辨率结构显示了WDR34和WDR60如何使用令人惊讶的不同相互作用来吸引两个重链的等效位点。我们表明，在没有WDR34或WDR60的情况下，纤毛可以组装，但不是两个亚基。Div> Dynein-2依赖性货物的分布更大程度地取决于WDR60，因为WDR60的独特N末端扩展促进了Dynein-2靶向纤毛。引人注目的是，该N末端延伸可以移植到WDR34上并保留功能，这表明它充当了在纤毛基础上组装的IFT“训练”。我们讨论了非结构化系数的使用如何代表IFT火车交互中的新主题。
莱茵衣藻 CLiP2 突变体集合通过高可信度破坏等位基因扩大基因组覆盖范围
作者：Alice Lunardon 1*、Weronika Patena 1*、Cole Pacini 1、Michelle Warren-Williams 1、Yuliya Zubak 1、Matthew Laudon 2、Carolyn Silflow 2、Paul Lefebvre 2、Martin Jonikas 1,3 1 普林斯顿大学，新泽西州，美国；2 明尼苏达大学，明尼苏达州，美国；3 霍华德休斯医学研究所 * 这些作者贡献相同。摘要。莱茵衣藻（以下简称衣藻）是研究光合作用、纤毛运动和其他细胞过程的有力模式生物 [1–4]。已映射的核随机插入突变体的 CLiP 文库 [5,6] 通过提供目标基因的突变体，加速了数百个实验室在这些领域的进展。然而，由于其对高置信度破坏等位基因的基因组覆盖率有限（46% 的核蛋白编码基因在外显子/内含子中具有 1+ 高置信度等位基因；12% 的基因在外显子/内含子中具有 3+ 等位基因），因此其价值受到限制。我们在此介绍 CLiP2（衣藻文库计划 2）文库，它大大扩展了可用的已映射高置信度插入突变体的数量。CLiP2 文库包含 71,700 个菌株，覆盖 79% 的核蛋白编码基因在外显子/内含子中具有 1+ 高置信度等位基因，以及 49% 的基因在外显子/内含子中具有 3+ 等位基因。社区可通过衣藻资源中心获取突变体。
AAV-IKV介导的Decorin的表达抑制了青光眼的鼠模型和非人类灵长类动物的鼠模型和AAV-IKV转导模型
主要的开角青光眼（POAG）和婴儿芳香青光眼（IAG）分别是成人和婴儿视力丧失的重要贡献者。这两种指示都与小梁网（TM）的纤维化有关，该小梁网（TM）减弱了幽默流出，眼内压（IOP）和视网膜神经节细胞（RGC）死亡。转化生长因子β2（TGFβ2）与POAG和IAG中的间充质转变（EMT）有关。TGFβ2的主要调节剂是Decorin，这是一种蛋白聚糖，其表达在青光眼患者中的表达降低。在这项研究中，我们证明了使用腺相关病毒（AAV）载体AAV-IKV的鼠前腔高度感染，包括睫状体，角膜基质，TM和角膜神经。表达组成性活跃的TGFβ2（AAV-IKV-TGFβ2CS）的AAV-IKV导致小鼠中TM的纤维化，随后IOP和RGC死亡增加了TM的纤维化，对POAG和IAG的病理学特征进行了建模。从AAV-IKV载体（AAV-IKV-DECORIN）中表达了人类装饰蛋白，使AAV-IKV-TGFβ2CS注射的小鼠在AAV-IKV-TGFβ2CS中减弱了纤维化，IOP和RGC死亡，这表明AAV-IKV-DECORIN可能会分别用作POAG和IAG的治疗。最后，非人类灵长类动物中AAV-IKV-GFP载体的腔内注射导致角膜中GFP的表达而没有任何可见的毒性。