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使用挂锁探针解剖分子特征以解释病理状态 Anastasia Magoulopoulou
摘要 生命科学领域的最新技术进步极大地提高了我们以前所未有的深度在分子水平上解决科学问题的能力。自推出以来，下一代测序 (NGS) 实现了高通量分析，随着时间的推移，变得越来越普及和负担得起，塑造了研究和临床应用的未来。空间分辨转录组学 (SRT)，特别是原位测序 (ISS)，提供单细胞转录组数据，同时保留周围组织微环境的组织病理学背景。本论文探讨了挂锁探针与原位测序 (ISS) 或下一代测序 (NGS) 结合的应用，以解决与特定疾病相关的问题。在论文 I 中，我们研究了结核分枝杆菌 (Mtb) 与结核病感染小鼠肺中免疫细胞之间的空间相互作用，绘制了细菌簇和单个细菌附近的免疫相关转录本。我们的研究结果表明，在 Mtb 抗性的 C57BL/6 小鼠中，靠近单个细菌的巨噬细胞活化。相比之下，在易感染结核分枝杆菌的 C3HeB/FeJ 小鼠的肺组织中占主导地位的组织化肉芽肿未富集免疫激活转录本。这种方法提供了对结核病免疫反应的见解，并强调了空间分辨转录组学在研究宿主-病原体相互作用方面的能力。在论文 II 中，我们研究了非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的肿瘤微环境，重点研究了 T 细胞克隆性的影响。我们将 TCR 克隆性与基因突变、肿瘤免疫特征和对免疫疗法的反应联系起来。我们的数据显示，高 TCR 克隆性与高肿瘤突变负担、发炎的肿瘤表型以及对检查点抑制剂的反应改善有关，这表明其有可能成为 NSCLC 个性化免疫治疗的生物标志物。在论文 III 中，我们在空间上探索了新辅助治疗期间选定的 NSCLC 组织中的 TCR 模式和免疫细胞分布，这些组织具有匹配的未受影响的淋巴结，以及 HER2+ 乳腺癌病例。我们注意到，与匹配的淋巴结相比，癌症组织中的 TCR 多样性较低。我们的数据进一步揭示了扩增克隆型（主要是 CD8 T 细胞）的区域优势，这些克隆型位于靠近癌症区。总体而言，这些结果证明了 ISS 在提供诊断组织样本中肿瘤免疫微环境中克隆 T 细胞扩增之间相互作用的关键空间细节方面的实用性，特别是在治疗环境中。在论文 IV 中，我们开发了一种基于分子倒置探针 (MIP) 的经济高效的检测血液样本中微生物病原体和抗菌素耐药性标志物的检测方法，即使在资源匮乏的环境中也能提供高特异性和灵敏度。MIP 方法简化了病原体检测，无需进行大量的样品制备或生物信息学分析，使其成为资源匮乏地区监测传染病的便捷工具。总的来说，这项工作展示了挂锁探针和先进技术的应用，以加深我们对疾病的了解并改善诊断和个性化治疗。
揭秘人类和病原体中的聚糖秘密
糖基化是将碳水化合物添加到蛋白质的过程，是一种基本的生物学过程，对人类健康和疾病具有深远的影响。这些聚糖修饰在许多细胞过程中发挥着关键作用，包括蛋白质折叠、细胞信号传导和免疫识别。它们的失调与各种疾病有关，包括癌症、传染病和自身免疫性疾病 ( 1 , 2 )。糖基化重要性的一个显著例子是在癌症免疫治疗领域。癌症治疗的有效性，尤其是抗 PD-L1 单克隆抗体（如阿替利珠单抗）等免疫疗法，会受到肿瘤细胞糖基化模式改变的显著影响 ( 3 , 4 )。这些改变可以保护肿瘤细胞免受免疫监视并抑制对免疫疗法的反应。例如，阿替利珠单抗因疗效有限而退出乳腺癌治疗，凸显了糖基化改变带来的挑战 (5)。在这种情况下，半乳糖凝集素家族蛋白质，特别是半乳糖凝集素 9，成为癌症进展和治疗耐药性的关键因素，强调了糖基化和免疫逃避之间的错综复杂的联系，其中半乳糖凝集素 9 是有效免疫疗法（包括阿替利珠单抗等治疗方法）的潜在障碍 (6,7)。认识到糖生物学在健康和疾病中的重要性日益增加，《免疫学前沿》发表了题为“糖生物学和糖基化：揭开人类和病原体中聚糖的奥秘”的研究课题。 “本研究主题的深刻文章深入探讨了复杂的聚糖世界，每篇文章都提供了关于糖生物学与治疗策略之间联系的独特视角：
使用...
dnaprotein交叉链接（DPC）是非常常见的DNA病变，会干扰所有DNA交易，包括复制和转录。受损DNAPROTEIN交联修复（DPCR）的后果很严重。在细胞水平上，DPCR受损会导致双链断裂，基因组不稳定性和/或细胞死亡的形成，而在有机体水平上，DPCR缺乏与癌症，衰老和神经变性有关。诱导DPC用于医学治疗许多癌症，并了解有机体水平的修复可能会为开发新药和联合疗法与当前使用的化学治疗剂的开发提供动力。We use zebrafish (Danio rerio), an established vertebrate model to study cancer, neurodegenerative and cardiovascular diseases, and CRISPR/Cas gene editing to knockout or mutate genes of interest in order to study the interplay of DPCR factors and subpathways including proteolysis, and tyrosylDNA phosphodiesterasedependent repair at the biochemical and cellular level.i将介绍我们最近的发现，从CRISPRCAS系统产生的三种新的斑马鱼菌株：催化突变体和参与DPCR的ACRC蛋白酶的C端突变体，以及具有无活性DPCR因子的转基因菌株，无效的DPCR因子，酪液NA磷酸二酯酶1（TDP1）。我们发现ACRC是脊椎动物发育中的必不可少的蛋白酶，因为催化突变会导致早期的胚胎致死性。通过将ACRC（WT）mRNA构建体注射到突变胚胎中，我们能够种植转基因线并执行DPCR分析。我们发现ACRC是具有许多细胞底物的DPCR蛋白酶，SPRTT结构域对于修复至关重要，而本质上无序的区域是可分配的。我们还表明，TDP1是在有机体水平分辨出拓扑异构酶1和HistonedPC所必需的，并且我们进一步表征了一种新型的TDP1介导的修复途径，用于HistonedPC修复。
解密发育性癫痫性脑病（...
方法：本综述探讨了DE，EE和DEE的临床定义，流行病学和诊断标准。它涵盖了他们的病因，临床特征，诊断方法和治疗策略，包括遗传，结构，代谢和免疫相关因素。结果：DE具有癫痫发育障碍，而EE则涉及严重的癫痫，引起认知和行为功能障碍。dees以早发性癫痫病和脑电图异常的标志性，这些异常恶化了发育障碍。基本的诊断工具包括脑电图，神经影像学和基因检测。有效的管理需要个性化的干预措施来控制癫痫发作并解决认知缺陷。结论：蠕虫是一个复杂的癫痫子集，具有重大的发展和认知挑战。早期诊断和靶向治疗对于改善预后至关重要。正在进行的对DEES遗传和病理生理机制的研究是增强理解和管理的关键。
从Sigismund Heusner von Wandersleben寄给Axel Oxenstierna的德国加密信件的解密
，加密来源存储在档案中并不罕见，而没有被解密。这是一个艰苦的过程，可以解密历史密码，并且通常情况下，使用这些文件的历史学家和档案管理员没有资源来构成对未知密码的密码分析。这一事实可能导致轰动一时的发现，例如玛丽·斯图尔特（Mary Stuart）在法兰西（Lasry等，2023年）中发现未知的信件。对于对历史密码感兴趣的隐性分析师，系统地搜索档案并不总是直接的。然而，借助特定的搜索条目，例如“未经决定的”，“未知的书面”，更有效地通过与经验丰富的档案管理员交谈，可以找到此类文件（Megyesi等，2024）。在基于计算机的工具的协助下，例如De-Crypt Project 1未经封闭的文档提供的工具可以通过（半）自动方式在自己的comperer上进行隐式分析和解密。在这篇简短的论文中，我们介绍了瑞典国家档案馆的加密信件的解密和密码分析，该信件尚未
布朗尼水合水中的解密密度波动
水对于地球上的所有生命都是必不可少的，是最常见的液体。However, its behaviour is unique exhibiting a range of anomalous properties, including increased density upon melting, a density maximum at 277 K (4 °C), reduced viscosity under pressure at below 306 K (33 °C), high surface tension, and decreased isothermal compressibility and heat capacity with the temperature at ambient conditions, with minimum values at 319 K (46 °C) and 308 K (35 °C), 分别。[1]已经提出了在热平衡上竞争的两个竞争氢键组织的假设来解释这种行为。[2]这两个组织表现为两个阶段，即高加密液体（LDL）和高密度液体（HDL），在超冷方案中。[3]然而，尽管在水中出现了最近可能的伪相图，但在环境条件下，这两个不同的结构组织的存在及其含义仍然难以捉摸和有争议。[2]在这里，我们展示了NAYF 4：YB/ER上转换纳米粒子（UCNPS）的实验测量如何通过在水平条件下通过上转化的液化液体测量法分散在水中的某些假设。该方法可以使用不同尺寸的UCNP评估液体水中LDL基序的尺寸分布，从而通过简单地改变水性悬浮液的pH来模仿压力对氢键网络的影响，从而在环境条件下工作的好处。[4]这种实验方法提供了一种新的方法来研究水的两态模型，并通过检查环境条件对UCNP的运动的影响，例如不同的pH值和溶剂，从而更深入地了解液态水中氢键的组织。
早期的法国数字密码：
路易斯·德·冈萨古（Louis de Gonzague），诺斯公爵（Duk of Nevers）在法国早期的现代历史上发挥了重要作用，尤其是因为他在法国宗教战争期间的政治和外交活动（Boltanski，2006年）。此外，他是16世纪过去二十年来加密实践中的主要参与者之一：数十个手稿（现在保留在BNF）包含了诺斯公爵（Nevers of Nevers）或其中之一的加密信件（BNF，fr。3995）甚至包含68个密码桌。While the letters of the Duke of Nevers are well known to historians (Boltanski, 2006; Le Person, 2002; Le Roux, 2000; Wolfe, 1988), and the majority of these letters has been deciphered as soon as they were received by the recipient (see for instance the interlinear decipherment in the letter from Henri IV to the Duke of Nevers (19 April 1591) at BnF, fr.3615，fol。52），亨利四世给《诺斯公爵》写的一封信在这个语料库中脱颖而出。不仅没有这封信被解密（或者至少没有与信件一起保存其原始解密），而且最重要的是，密码不匹配法国国王的另一个加密信件中使用的密码。
解密的胚胎细胞命运：来自Micro- ...
摘要当人类胚胎到达杂物阶段时，细胞命运的获取始于将来的胎盘和内部细胞质量细胞的分离。在胚泡阶段，内部细胞质量细胞与未来的蛋黄囊和胎儿前体细胞的分化继续进行。已知几种生长和转录因子可以调节细胞命运的决策，但是如何实现它们的异质性？以及为什么以及为什么以及如何获得特定形状和形态？在谈话的第一部分中，重点将放在细胞命运变化的微RNA介导的调节上。我们以前已经在人类早期胚胎中介绍了微NA，并在正在进行的项目中调查了Micro-RNA HSA-MIR 92A-3P如何调节指导第一个胚胎细胞命运规范的转录组。在谈话的第二部分中，重点将放在细胞核的机械性能上，以及它们如何参与细胞命运决策的调节。我们已经表征了人类植入前胚胎中的核特性，并在人多能干细胞和干细胞的三维胚胎模型系统中进行了多种机械实验。我们的发现表明，核变形和机械渗透力与人胚泡胚胎中的细胞命运决策相关，而鲁棒细胞分化需要生化信号，但机械渗透性的特性可以加速细胞命运过渡。
使用X射线拉曼光谱法
Laura M de Kort，Masoud Lazemi，Alessandro Longo，Valerio Gulino，Henrik P Rodenburg等。使用X-Ray Raman谱学解密了纳米固体电解质中界面诱导的高LI和Na离子电导率的起源。高级能源材料，2024，10.1002/aenm.202303381。hal-04411755
