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同种型柠檬酸可治愈肺炎克雷伯菌的 NifV 表型
固氮酶催化 N2 还原为铵 (1)。固氮酶由两种蛋白质组成，即二氮酶 (组分 I，Mo-Fe 蛋白) 和二氮酶还原酶 (组分 II，Fe 蛋白) (1, 3)。二氮酶含有一个独特的辅基，即铁钼辅因子 (FeMo-co)，由 Fe、Mo 和 S (15) 组成。生化和遗传研究表明，至少有六种 nif (固氮) 基因产物参与了 FeMo-co 的生物合成。含有 nifB、nifN 或 nifE 突变的肺炎克雷伯菌菌株无法合成 FeMo-co (12, 15)。在含有低水平钼酸盐的培养基中，当固氮酶被解除抑制时，nifQ 突变的菌株不会合成 FeMo-co (8)。某些含有 nifH（编码二氮酶还原酶）突变的肺炎克雷伯菌和棕色固氮菌菌株无法积累 FeMo-co（2, 13）。从含有 nifV 突变的肺炎克雷伯菌菌株中分离出的二氮酶表现出改变的底物亲和力和抑制剂敏感性（10）。进一步的研究表明，NifV 突变体在 FeMo-co 合成方面存在缺陷（4）。最近，描述了一种体外合成 FeMo-co 的系统，该系统需要 ATP、钼酸盐、nifB、nifN 和 nifE 的基因产物（17）、二氮酶还原酶（未发表的数据）和同型柠檬酸（6）。肺炎克雷伯菌对同型柠檬酸的积累与功能性 nifV 基因的存在有关，该基因显然编码同型柠檬酸合酶（7）。在解除固氮酶抑制期间，发现高柠檬酸在肺炎克雷伯氏菌培养物培养基中积累 (6)。我们在此报告，向肺炎克雷伯氏菌 NifV 突变体培养基中添加高柠檬酸可治愈该表型。肺炎克雷伯氏菌 UN 是从菌株 M5al 中重新分离的野生型菌株，该菌株最初来自 PW Wilson 的收藏。菌株 UN1991 (nifV4945) 是一种稳定的 NifV 突变体，回复频率为 3 x 10-10（T. MacNeil，博士论文，威斯康星大学麦迪逊分校，1978 年），之前已有描述 (9)。肺炎克雷伯氏菌突变体中的生长和固氮酶解除抑制已被描述 (8)。从肺炎克雷伯菌 (6) 培养物的去阻遏培养基中分离出 (R)-2-羟基-1,2,4-丁烷三羧酸 (高柠檬酸)。将高柠檬酸添加到 UN1991 培养物中，最终浓度约为 83 mg * 升-' (0.4 mM)。用 DEAE-纤维素色谱法 (14) 从菌株 UN、UN1991 和 UN1991 中纯化二氮酶，这些菌株在高柠檬酸存在下已对固氮酶进行了去阻遏。已描述了乙炔和 N2 还原测定
低温电子显微镜结构揭示了 H+/柠檬酸同向转运......
果蝇“我还没死”（INDY）是一种跨质膜的柠檬酸转运蛋白，柠檬酸是柠檬酸循环中的关键代谢物。INDY 的部分缺乏会延长寿命，类似于热量限制的效果。在这项工作中，我们使用低温电子显微镜在 2.7 至 3.6 ˚A 的分辨率范围内确定有和没有柠檬酸的情况下以及与著名抑制剂 4,4 9 -二异硫氰基-2,2 9 -二磺酸二苯乙烯 (DIDS) 复合时的 INDY 结构。结合体外获得的功能数据，INDY 结构揭示了 H + /柠檬酸共转运机制，其中芳香族残基 F119 充当单门元件。它们还提供了有关二聚化界面处的蛋白质 - 脂质相互作用如何影响转运蛋白的稳定性和功能，以及 DIDS 如何破坏转运循环的见解。
柠檬酸盐的细胞质运输可保护缺乏营养的胰腺癌免受
此预印本的版权所有者此版本于 2025 年 1 月 24 日发布。；https://doi.org/10.1101/2025.01.15.633097 doi：bioRxiv preprint
1线粒体柠檬酸酯载体SLC25A1是剂量...
未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年5月13日。; https：//doi.org/10.1101/2023.05.22.541833 doi：Biorxiv Preprint
循环肿瘤代谢物 2-羟基戊二酸作为异柠檬酸脱氢酶 (IDH1/2) 突变胆管癌的潜在生物标志物
胆管癌 (CCA) 是一组预后较差的异质性肝胆肿瘤。晚期 CCA 传统上根据解剖位置细分为肝内胆管癌 (iCCA) 和肝外胆管癌 (eCCA)。最近，基因组学的进展部分揭示了 CCA 复杂的分子图景，为新的治疗机会提供了新的见解，并为 40% - 55% 的 CCA 患者开启了精准肿瘤学时代 (1)。在这些推定可采取行动的改变中，15% 的 iCCA 和 < 5% 的 eCCA (2 - 4) 中检测到异柠檬酸脱氢酶 (IDH1/2) 基因突变。 IDH1/2 突变也见于其他癌症，包括低级别胶质瘤 (80%)、急性髓性白血病 (20%) 和中心性软骨肉瘤 (80%) (5, 6)。大多数 IDH1 和 IDH2 点突变分别发生在残基精氨酸 132 (R132) 或 172 (R172)。IDH 是三羧酸循环中催化异柠檬酸脱羧的必需酶
1线粒体柠檬酸酯载体SLC25A1是剂量...
未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本的版权持有人（该版本发布于2023年5月22日。; https：//doi.org/10.1101/2023.05.22.541833 doi：biorxiv Preprint
重置有利可图的增长
异戊二酸脱氢酶（IDH）1和2（IDH1/2）的变体通过催化2-氧基谷物（2OG）（2R）-Hy- hy-hy-droxyglutarate的NADPH依赖性降低，改变了癌细胞中癌细胞中的代谢。但是，尚不清楚2OG的衍生物如何影响癌细胞代谢。在这里，我们使用合成C3-和C4烷基化的2OG衍生物研究了两个与癌症相关的IDH1变体（R132H IDH1）的典型选择性，这是两个与癌症相关的IDH2变体（R172K IDH2，R172K IDH2，R140Q IDH2）和WT IDH1/2。基于吸光度，NMR和电化学测定法被用于监测WT IDH1/2和IDH1/2变体催化的2OG 2OG DECOG-DES-DES-DES-DES-DESIDIVED在存在和不存在2OG的情况下。我们的结果表明，2OG衍生物可以用作研究的IDH1/2变体的底物，而不是WT IDH1/2的底物，并且有可能充当2OG竞争力抑制剂。动力学参数表明，包括天然产物3-甲基-2OG在内的一些2OG衍生物相同甚至更高的IDH1/2变体底物，比2OG相同或更高。此外，在3-甲基 - 3-甲基 - ，3-丁基 - 和3-苯甲酰基 - 取代的2og cog Decientiation的情况下，NMR和质谱研究确定了醇的IDH1/2变异催化产生；具有IDH1变体（R132C/S280F IDH1）的3-丁基-2OG的晶体结构揭示了活性位点结合。The combined results highlight the potential for (i) IDH1/2 variant- catalyzed reduction of 2-oxoacids other than 2OG in cells, (ii) modulation of IDH1/2 variant activity by 2-oxoacid natural products, including some present in common foods, (iii) inhi- bition of IDH1/2 variants via active site binding rather than the established allosteric mode of inhibition, and (iv)可能使用IDH1/2变体作为生物催化剂。
ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制剂-ARPIATP柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制剂-ARPI
ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制剂：葡萄糖和脂质代谢十字路口的抗癌策略ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制剂：葡萄糖和脂质代谢十字路口的抗癌策略