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用于识别肾癌治疗的BRD4和STAT3的新型和高效的双目标抑制剂的组合筛选方案
同时抑制含溴脱域的蛋白4（BRD4）和信号转导子和转录3（STAT3）激活因子可能是针对肾细胞癌（RCC）的有效策略。在这里，我们使用组合筛选协议成功地识别了五个双靶标BRD4/STAT3抑制剂（BSTS 1-5）。尤其是BST-4是最有效的抑制剂，同时靶向BRD4（IC 50 = 2.45±0.11 nm）和STAT3（IC 50 = 8.07±0.51 nm）。MD模拟表明，BST-4稳定与BRD4和STAT3的活动位点结合。细胞毒性测定表明，BST-4针对RCC细胞系具有显着的抗增殖活性，尤其是CAKI-2细胞（IC 50 = 0.76±0.05μm）。此外，与阳性对照RVX-208和CJ-1383相比，体内实验表明，BST-4更有效地抑制异种移植肿瘤的生长。总体而言，这些数据表明BST-4可能是RCC治疗的有前途的候选化合物。
与Dapagliflozin联合锻炼训练的影响对2型糖尿病的成年人的身体机能
普通的英语摘要背景和研究目标2型糖尿病对人有许多不同的影响，包括随着年龄的增长而增加肌肉“年龄”的速度。这可以显着影响身体健康和功能（例如，力量，耐力，灵活性），并使日常的身体任务更加严重。这称为“身体功能受损”。许多患有2型糖尿病的人也超重或肥胖，这可能会使这些任务变得更加困难。大型研究表明，糖尿病患者的身体机能受损或变得“脆弱”的可能性是没有糖尿病的人的五倍。患有肥胖症的成年人通过改变饮食而减肥的成年人可能会发现其身体功能和健身水平的提高，但也可能看到肌肉和力量的降低。相比，身体活跃和锻炼有助于保持肌肉的强壮，即使没有减肥也是如此。有一类称为SGLT2抑制剂的药物，用于治疗2型糖尿病，这也会导致体重减轻。证据表明，这些药物对新陈代谢具有有益的影响，在某些情况下也可以提高适应性。因此，研究小组认为SGLT2抑制剂将适度改善人们的身体机能，但与运动结合使用可能更大。但是，这在先前的研究中尚未考虑。Dapagliflozin（Forxiga TM）是一种处方的SGLT2抑制剂治疗，用于治疗欧洲2型糖尿病。这项研究的目的是查看Dapagliflozin与适度饮食中的2型糖尿病患者相比，是否可以改善2型糖尿病患者的身体功能，以及如果Dapagliflozin与运动计划结合使用，则影响是否更大。
通过结合机器学习和超高通量筛选，工程高度活跃和多样化的核酸酶酶
设计酶以在新型化学环境中起作用是合成生物学具有广泛应用的核心目标。在这项工作中，我们描述了一项由机器学习（ML）引导的运动，以设计核酸酶NucB，核酸核酸核酸hut（一种酶）在治疗慢性伤口时应用。在多轮酶演化运动中，我们将超高通量功能筛选与ML相结合，并将其与维特罗定向进化（DE）的平行运动（DE）和硅内命中率重组（HR）进行了比较。ML引导的运动发现了数百种高度活跃的变体，最多有19倍的核酸酶活性改善，表现优于DE发现的12倍改进。此外，ML设计的命中率距离NUCB WildType高达15个突变，在命中率和多样性方面远远超过了HR方法。我们还表明，仅在进化数据上训练的模型而无需访问任何实验数据，就可以比传统的初始图书馆生成方法以明显高的速率设计功能变体。为了推动ML引导设计的未来进展，我们策划了一个55K多种变体的数据集，这是迄今为止最广泛的基因型 - 表型酶活性景观之一。数据和代码可在以下网址提供：https：//github.com/google-deepmind/nuclease_design。
XERCD-DIF DNA重组酶复合物的第一个结构观测
首次能够产生XERCD-DNA晶体结构和冷冻EM重建，我们已经开始回答有关组装，相互作用和调节的生物学问题。通过特定的DNA底物和/或某些蛋白质突变体的使用，我们可以迫使复合物采用不同的构象状态以获得特定的见解。结合我们对染色体隔离XER的长期分子遗传学研究，我们的新结构观点将阐明该系统如何被IMEX劫持，例如V. choleraectxφ。特别是我们希望理解为什么某些密切相关的细菌物种可能具有或可能缺乏IMEX元素。
通过结合机器学习和超高通量筛选，工程高度活跃和多样化的核酸酶酶
设计酶以在新型化学环境中起作用是合成生物学具有广泛应用的核心目标。使用机器学习（ML）引导蛋白质设计有可能通过精确导航坚固的健身景观来加速发现高性能酶。在这项工作中，我们描述了ML引导的运动，以设计Nuclease NucB，该核定是一种酶，该酶在治疗慢性伤口的酶降解生物膜，以治疗慢性伤口。在多发酶演化活动中，我们将超高通量功能筛选与ML相结合，并将其与平行的电脑内定向进化（DE）和硅内命中重组（HR）策略进行了比较。ML引导的运动发现了数百种高度活跃的变体，最多有19倍的核酸酶活性改善，而DE的最佳变体提高了12倍。此外，ML设计的命中率距离NUCB WildType高达15个突变，在命中率和多样性方面远远超过了HR方法。我们还表明，仅在进化数据上训练的模型而无需访问任何实验数据，就可以比传统的初始图书馆生成方法以明显高的速率设计功能变体。为了推动ML引导设计的未来进展，我们策划了一个55K多种变体的数据集，这是迄今为止最广泛的基因型 - 表型酶活性景观之一。数据和代码可在以下网址提供：https：//github.com/google-deepmind/nuclease_design。
重组dictyostelium Discoideum DNA聚合酶Epsilon亚基3（POL3）
重建，我们建议在打开之前对此小瓶进行简短离心，以使内容达到底部。请在去离子无菌水中重新构建蛋白质，浓度为0.1-1.0 mg/ml。我们建议在-20°C/-80°C下加入5-50％的甘油（最终浓度）和等分试样。我们默认的甘油最终浓度为50％。客户可以将其用作参考。
重组爱泼斯坦 - 巴尔病毒DNA聚合酶催化亚基（BALF5），部分
重建，我们建议在打开之前对此小瓶进行简短离心，以使内容达到底部。请在去离子无菌水中重新构建蛋白质，浓度为0.1-1.0 mg/ml。我们建议在-20°C/-80°C下加入5-50％的甘油（最终浓度）和等分试样。我们默认的甘油最终浓度为50％。客户可以将其用作参考。
仔细观察klebsiella vaiicola
方法和分析：认知功能的Taichi-MSS（Tai Chi和多感觉刺激）是一项在苏州和上海进行的多中心，随机对照试验（RCT），招募了88名60岁以上的参与者。参与者将被随机分配给四组之一：太极拳，多感觉刺激，太极拳与多感官刺激或对照组合。干预措施将持续6个月，在3、6和9个月中进行随访评估。主要结果包括使用蒙特利尔认知评估（MOCA），迷你精神状态检查（MMSE），特定领域的认知测试，纯音调听觉（PTA）和sniffin'''sniffin'''sniffin's Sticks odor识别识别测试。次要结果涉及大脑激活，通过功能磁共振成像（fMRI）扫描测量。fMRI将用于评估大脑结构和连通性的变化，重点是神经可塑性。将使用混合效应模型分析数据。错误的发现率（FDR）将是多次比较的校正方法，以控制误报的预期比例。
单独或在转移性或晚期肾细胞癌治疗中的PD-1/PD-L1抑制剂的功效和安全性：网络荟萃分析
Results: Based on eleven studies, the effectiveness of the experimental group was found to be signi fi cantly better than the control in terms of overall survival (OS) [R=0.74, 95%CI: 0.69~0.80, P <0.00001], progression-free survival (PFS) [HR=0.68, 95%CI: 0.57~0.81, P <0.0001], objective response rate （ORR）[RR = 1.71，95％CI：1.39〜2.12，p <0.00001]，完全响应率（CR）[RR = 2.99 95％CI：2.34〜3.83，p <0.0001]，部分响应率（PR）[RR = 1.56，95％CI：1.20 〜2.011，PRR） [RR = 1.13，95％CI：1.06〜1.20，p <0.0001]。在整体不良反应（AES）[RR = 1.01，95％CI：0.98〜1.04，p = 0.598]中，实验组和对照组之间没有观察到未观察到的统计学意义。 [RR = 0.98，95％CI：0.81〜1.18，p = 0.817]。关于亚组分析，吞咽困难，皮疹，甲状腺功能减退症，亚腹和瘙痒的发生率显着高于对照组。与对照组相比，实验组的腹泻，恶心，消化不良和疲劳的发生率在统计学上没有显着。