XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemcomplement
小儿同种异体造血细胞移植后的补体激活和血管并发症
与治疗相关的毒性仍然是小儿造血干细胞移植（HSCT）的挑战。在这项前瞻性单中心研究中，我们研究了通过等离子体C3A和SC5B-9的补体系统和移植后的激活。我们还研究了急性不良事件和关键的血管并发症，并分析了它们与补体激活的可能关系。在42例患者中，39例（92.9％）在移植后的头100天中至少发生了一个不良事件（2-4级），而23例（54.8％）至少发生了一次严重（3级或4级）。我们确定了毛细血管泄漏综合征（CLS），静脉易裂/正弦障碍综合征（VOD/SOS）或血栓微型血管病（TMA）的4/42（9.5％）患者。50％的内皮病患者死于毒性。补体激活。hsct伴随着血液C3a的增加，移植周期C3A在30分钟和24小时峰值达到峰值。在移植后的头六个月中，十名患者在SC5B-9中至少显示高度50％，但这与临床不良事件没有明显相关。一名患有严重TMA的患者的SC5B-9在移植后1个月的峰值峰值显着增加，接近移植前水平的40倍。末端补体激活似乎仅与临床上显着的HSCT-TMA相关。
组建有效的人机协作团队：构建机器学习模型以补充多位专家的能力
机器学习 (ML) 模型越来越多地被用于通常需要与人类专家合作的应用领域。在这种情况下，当 ML 模型难以预测某些实例时，将它们交给单个人类专家会很有优势。虽然以前的工作主要集中在只有一位人类专家的场景，但在许多现实世界中，可能会有几位具有不同能力的人类专家可供选择。在这项工作中，我们提出了一种训练分类模型的方法，以补充多位人类专家的能力。通过联合训练分类器和分配系统，分类器学会准确预测那些对人类专家来说很难的实例，而分配系统学会将每个实例传递给最合适的团队成员——分类器或其中一位人类专家。我们在公共数据集上与“合成”专家和由多位放射科医生注释的真实世界医学数据集进行了多次实验，以评估我们提出的方法。我们的方法优于以前的工作，比最好的人类专家或分类器更准确。此外，它可以灵活地适应不同规模和不同专家多样性水平的团队。
DNA纳米结构抗体复合物为人类补体级联激活的几何需求提供了见解
摘要：经典补体途径被抗原结合的IgG抗体激活。单体IgG必须寡聚以通过六聚体C1Q复合物激活补体，而IgG的六聚化突变体似乎是有希望的治疗候选者。然而，结构数据表明，没有必要结合所有六个C1Q臂以启动补体，从而揭示了C1和六聚体IgG复合物之间的对称不匹配，这尚未得到充分解释。在这里，我们使用DNA纳米技术来生成特定的纳米结构以模板抗原，从而控制IgG价值。这些DNA纳米含量的IgG复合物可以激活对细胞模拟脂质膜的补体，这使我们能够确定IgG价值对补体激活的影响，而无需突变抗体。我们使用生物物理测定法与3D冷冻电子断层扫描一起研究了这一点。我们的数据表明，C1复合物的补体C4裂解与抗原数量成正比。增加的IgG价值也转化为更好的终端途径激活和膜攻击复合物的形成。一起，这些数据提供了有关纳米图案抗原抗体复合物如何影响C1复合物激活的见解，并提出了通过抗体工程调节补体激活的途径。此外，据我们所知，这是DNA纳米技术首次用于研究补体系统的激活。
补体因子 H 的缺失会损害人类 RPE 细胞的抗氧化能力和能量代谢
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者，此版本于 2020 年 1 月 8 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.01.08.898551 doi：bioRxiv 预印本
单核细胞中抗体免疫中抗体同种型的重要性，并使用人类免疫性肿瘤模型进行补体
单克隆抗体（mAb）彻底改变了临床医学，尤其是在癌症免疫疗法领域。现在的挑战是提高缓解率，因为许多患者的免疫疗法仍然失败。增强肿瘤细胞死亡的策略是一个基本目的，但缺乏针对人类肿瘤免疫学的相关模型系统。在此，我们开发了一种临床前人类免疫 - 三维（3D）肿瘤模型（球体），以绘制肿瘤特异性同种型的效率，以改善肿瘤细胞的杀伤。单独或组合不同的抗CD20利妥昔单抗（RTX）同种型，评估了3D球体中人类单核细胞的补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性的吞噬作用，并与单层培养物平行，与人类CD20 + B-Cell lymphom的单层培养物平行。我们证明，RTX的IgG3变体比其他同种型具有最大的肿瘤作用，并且当与凋亡诱导的RTX-IGG2同种型型相结合时，治疗效果可以逐渐增强。结果进一步表明，RTX同种型的治疗结果受肿瘤形态和补体抑制剂CD59的表达的影响。因此，人类免疫-3D肿瘤模型是一种临床相关且有吸引力的离体系统，可预测mAb，以在癌症免疫疗法中获得最佳功效。
同种异体造血干细胞移植中的止血和补体：两个交互式系统的临床意义
造血干细胞移植（HCT）代表了某些恶性和非恶性血液学疾病的治疗方法。在HCT之前进行调节方案，同种异体环境中移植物抗宿主病（GVHD）的发展以及免疫重建的延迟通过诱导组织损伤或体液改变会导致早期和晚期并发症。止血和/或补体系统是涉及体液和细胞反应的生物调节防御系统，并且在同种异体HCT之后与这些并发症有多样化。止血和补体系统具有多种相互作用，在生理和病理条件下都描述了这些相互作用。它们具有共同的组织靶标，例如内皮，这表明在HCT后早期或晚期的几种严重并发症的发病机理中相互作用。并发症，两个系统相互干扰并因此导致疾病发病机理的并发症包括与移植相关的血栓形成微型血管病（HSCT-TMA），正弦梗阻综合征/Veno cocclusive疾病（SOS/VOD）和GVHD。在这里，我们回顾了当前关于同种异体HCT后止血变化和补体的知识，以及这些变化如何定义临床影响。
定向进化驱动的结构可塑性增加是结合补体凝集素途径阻断 MASP 抑制剂肽的先决条件
摘要：MASP-1 和 MASP-2 是补体凝集素途径的关键激活蛋白酶。第一种特异性甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 (MASP) 抑制剂已通过噬菌体展示从 14 个氨基酸向日葵胰蛋白酶抑制剂 (SFTI) 肽开发出来，产生了基于 SFTI 的 MASP 抑制剂 SFMI。在这里，我们展示了我们分析的 MASP-1/SFMI1 复合物的晶体结构，并将其与其他现有的 MASP-1/2 结构进行了比较。刚性骨架结构长期以来一直被认为是蛋白酶肽抑制剂的结构先决条件。我们发现围绕 P2 Thr 残基组织的疏水簇对于野生型 SFTI 的结构稳定性至关重要。我们还发现，相同的 P2 Thr 可阻止刚性 SFTI 样肽与两种 MASP 的底物结合裂隙结合，因为裂隙被大型守门酶环部分阻断。定向进化通过将 P2 Thr 替换为 Ser 消除了这一障碍，为 SFMI 提供了高度的结构可塑性，这对 MASP 抑制至关重要。为了更深入地了解基于 SFMI 的 MASP-2 抑制的结构标准，我们系统地修改了 MASP-2 特异性 SFMI2，方法是封端其两个末端并用不同长度的硫醚接头替换其二硫键。通过这样做，我们还旨在生成一种多功能支架，该支架可抵抗还原环境并在含有外肽酶的生物环境中具有更高的稳定性。我们发现，抗还原的二硫键取代的 L-2,3-二氨基丙酸 (Dap) 变体具有接近天然的效力。由于 MASP-2 与 COVID-19 患者危及生命的血栓形成有关，我们的合成、选择性 MASP-2 抑制剂可能成为相关的冠状病毒候选药物。■ 简介
想象力：Iga肾病中的RO7434656的全球3期试验，RO7434656，一种反义寡核苷酸抑制剂B的反义寡核苷酸抑制剂
j。巴拉特（Barratt）从Alnylam，Arganx，Asterelas，Biocryst，Calliditas Therapeutics，Chinok，Chinok，Chinok，Dimerix，Dimerix，Galapagos，Veras，Veraros，Veraros，Vera Therapeutics，Vera Therapeutics，Vera Therapeutics and Observer获得了咨询/发言人FES；以及Argaanx，Calliditas Therapeutics，Chinook，Galapagos，Gsk，Omers，Travere Therapeutics和Visterra的赠款支持。V. Duggaal和J.lo Aree雇员N. Schmit和J. Cheng是F. Hoffmann-La Roche Ltd. B.H.
想象力：Iga肾病中的RO7434656的全球3期试验，RO7434656，一种反义寡核苷酸抑制剂B的反义寡核苷酸抑制剂
j。巴拉特（Barratt）从Alnylam，Arganx，Asterelas，Biocryst，Calliditas Therapeutics，Chinok，Chinok，Chinok，Dimerix，Dimerix，Galapagos，Veras，Veraros，Veraros，Vera Therapeutics，Vera Therapeutics，Vera Therapeutics and Observer获得了咨询/发言人FES；并毕业于Argaanx，Calliditas Therapeutics，Chinook，Galapagos，GSK，Omerus，Travere Therapeutics和Visterras。奇努克人，诺华，奥梅鲁斯，罗氏，斯塔达姆，特拉维尔和维拉治疗学。V. Duggaal和J.lo Aree雇员N. Schmit和J. Cheng是F. Hoffmann-La Roche Ltd. B.H.
miR-218-2通过补体成分3-依赖于突触囊泡释放的调节
microRNA-218（miR-218）已与几种认知的神经退行性和神经精神疾病有关。但是，miR-218是否在认知功能中起着直接作用仍然未知。在这里，使用miR -218敲除（KO）小鼠模型和海绵/过表达方法，我们表明miR -218-2但不是mir -218-1可以双向调节小鼠的上下文和空间记忆。此外，miR -218-2缺乏诱发的形态和突触前神经递质在海马中释放，以损害长期增强。结合了RNA测序分析和荧光素酶报告基因测定法，我们确定了补体组合3（C3）作为海马中miR-218的主要靶基因，以调节突触前功能。最后，我们证明了在miR中恢复C3活性-218-2 KO小鼠可以挽救突触和学习缺陷。因此，mir -218-2通过C3在小鼠的认知功能中起着重要作用，这可能是对miR -218相关神经元疾病的有缺陷认知的机制。