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新的肽 - 药物缀合物
血管生成模仿（VM）被定义为通过遗传管制的癌细胞形成微血管通道，并且通常与高肿瘤级和癌症治疗耐药性相关。这种微循环系统独立于内皮细胞，为肿瘤提供氧气和养分，并部分促进转移。vm，并证明与降低的总体癌症患者生存率相关。因此，旨在抑制VM的策略可以改善癌症患者治疗。在这项研究中，在Matrigel生长时，在ES-2卵巢癌和MDA-MB-231 TNBC衍生的细胞形成的体外3D毛细管样结构中检测到Tortilin（stort1）受体。sort1基因沉默或针对其细胞外结构域的抗体抑制了毛细管样结构的形成。在体外，VM也与基因表达增加的基因表达相关，金属蛋白酶9（MMP-9）和癌症干细胞标记CD133的基因表达也相关。体内ES -2异种移植模型显示PAS + /CD31- VM结构（sort1和cd133均为染色阳性）。th1904，一种由sort1内部化的阿霉素肽结合物，在低NM浓度下显着降低了体外VM。相比之下，VM不受未缀合的阿霉素或多克西尔（脂质体竭曲蛋白）的影响，而不是M m浓度。th1902是多西他赛肽缀合物，在PM浓度下更有效地在体外VM改变了。这些新发现还表明两个肽 - 药物结合物，总的来说，第一次是1）Sort1本身在ES-2和MDA-MB-231 VM中发挥关键作用的当前数据证据，而在这些癌细胞模型中，2）VM可以受到肽 - drug conjugates Th1902/th1902/th1904的极度抑制。
癌症治疗中的药物偶联物
严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV- 2）造成了前所未有的危机。mRNA疫苗已被公认为抗击疫情最有效的方法之一1，2。siRNA、miRNA和适体等核酸药物不仅在抗病毒而且在癌症治疗和其他疾病中发挥着越来越重要的作用3。尤其是核酸药物在治疗小分子或蛋白质药物无法靶向的疾病方面表现出突出的潜力。适体是一种与靶标特异性结合的单链DNA或RNA序列4e6。适体主要通过称为指数富集系统进化配体（SELEX）的技术进行筛选。目前，已开发出多种适体筛选方法7e12，适体靶标包括小分子13e15、离子16，17、蛋白质18e20、细胞21e23和组织24，25。自1990年Larry Gold26和Ellington A27报道适体以来，已报道了数以千计的适体28e33。适体被称为化学抗体，但其特异性和亲和力等于或优于抗体。与抗体相比，适体具有易于合成、化学修饰容易、稳定性高、成本低的优点（表1）。因此，适体在癌症治疗和诊断中显示出良好的前景34e38。抗体药物偶联物（ADC）是近十年来增长最快的抗癌药物之一，与传统化疗相比具有出色的抗癌效果39，40。ADC的概念来自于100多年前Paul Ehrlich首次提出的“魔法子弹”的理念41。在他的理念中，“魔法子弹”可以特异性地识别其靶标，而不会损害宿主生物体。ADC的研究可以追溯到20世纪80年代，美国食品药品监督管理局（FDA）直到2000年才批准第一个ADC上市42。公开数据显示，迄今为止全球已有14个ADC获批，超过150个ADC处于临床试验中43，44。除了 ADC 之外，一些肽药物偶联物 (PDC) 也表现出良好的抗癌效果和肿瘤渗透性 45 , 46 。去年，FDA 批准了首个 PDC Pepaxto，用于治疗复发或难治性
用于治疗 HER2 的抗体-药物偶联物...
摘要：20-30% 的乳腺癌中人表皮生长因子受体 2 (HER2) 受体酪氨酸激酶过度表达，与预后不良和患者总体生存率较差有关。大多数 HER2 阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗加 HER2 靶向治疗。HER2 靶向疗法的开发是侵袭性乳腺癌治疗的重要进展。尽管抗 HER2 单克隆抗体具有疗效，但仍将其与辅助化疗相结合以改善患者的总体预后。最近，一类称为抗体-药物偶联物 (ADC) 的治疗方法的开发取得了重大进展，其利用 HER2 靶向单克隆抗体的高特异性和各种小分子（如微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂）的强效细胞毒作用。迄今为止，两种靶向 HER2 的 ADC 已获 FDA 批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌：Ado-曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1；Kadcyla ® ) 和 fam-曲妥珠单抗 deruxtecan-nxki (T-Dxd；Enhertu ® )。Kadcyla 和 Enhertu 被批准用于 HER2 阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗-紫杉烷疗法后的二线治疗。ADC 在 HER2 阳性乳腺癌治疗中的成功为该疾病的管理提供了新的治疗进展。在本综述中，我们讨论了 HER2 的基本生物学、其下游信号通路、当前可用的抗 HER2 治疗方式及其作用机制，以及用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 ADC 的最新临床和安全性特征。
抗体-药物偶联物在尿路上皮癌中的应用
摘要：过去几十年来，在了解尿路上皮癌 (UC) 肿瘤进展的生物学和机制方面取得了重大进展。尽管近年来随着免疫检查点抑制剂的引入，治疗前景发生了巨大变化，但晚期 UC 仍然与疾病快速进展和生存率低有关。对癌症发展和进展的发病机制和分子途径的了解不断增加，导致靶向疗法的引入，例如最近批准的 FGFR 抑制剂 Erdafitinib 或抗 nectin 4 抗体药物偶联物 Enfortumab vedotin。抗体药物偶联物代表了一种创新的治疗方法，它允许将靶向特异性单克隆抗体通过接头与细胞毒剂 (有效载荷) 共价结合。UC 是这种治疗方法的完美候选者，因为它表面的抗原表达特别丰富，并且每种特定抗原都可以代表一个潜在的治疗靶点。在本综述中，我们总结了 ADC 的作用机制、它们在局部性和转移性 UC 中的应用、主要的耐药机制以及它们在临床实践中的未来应用前景。
接头在抗体 - 药物缀合物中很重要
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抗体-药物偶联物的战略作用
此外，连接技术正在提高键的稳定性，防止细胞毒性有效载荷的过早释放，从而最大限度地减少脱靶效应并增强有效载荷向肿瘤细胞的输送。5 具体而言，正在利用位点特异性结合方法的改进来生产具有一致药物抗体 (DAR) 比率的均质 ADC，从而改善治疗和药代动力学指标。6 除了对单个组件进行工程设计外，研究人员还在寻求重新定义 ADC 策略，同时探索双特异性抗体、双有效载荷和非内化抗体等双靶向方法，以克服耐药性并提高特异性。
抗体 - 药物缀合物抗性的机制
摘要：随着单克隆抗体的出现，免疫检查点抑制剂，双药抗体和新颖的T细胞疗法，对癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体 - 药物结合物（ADC）也彻底改变了癌症的治疗。已经批准了血液学和临床肿瘤学的几个ADC，例如曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1），曲妥珠单抗Deruxtecan（T-DXD）和sacituzumab govitecan（SG），用于治疗替代乳腺癌的乳腺癌和Enfortatot carfortar vedotin（evedotin）的治疗。ADC的效率受到不同机制引起的抗药性的限制，例如与抗原相关的耐药性，内在化失败，溶酶体功能受损和其他机制。在这篇综述中，我们总结了有助于批准T-DM1，T-DXD，SG和EV的临床数据。我们还讨论了对ADC的耐药性的不同机制，以及克服这种抗性的方法，例如Bispeci-fim-ADCS以及ADC与免疫接可点抑制剂或酪氨酸 - 激酶抑制剂的组合。
抗体-药物偶联物在尿路上皮癌中的应用
简单总结：对于转移性尿路上皮癌 (UC)，使用基于铂的化疗和免疫疗法，而较新的治疗方法如单克隆抗体（例如，派姆单抗）显示出不同的成功率。传统治疗往往无法提供长期反应。对 UC 分子理解的进步导致了靶向治疗，确定了影响治疗反应的六个 UC 亚类。有前景的药物包括成纤维细胞生长因子受体抑制剂厄达替尼和抗体-药物偶联物 (ADC)。ADC 代表了 UC 治疗的重大进步，使用与细胞毒性剂相关的单克隆抗体来靶向癌细胞。UC 适合 ADC 治疗，因为其抗原表达高，可增强疗效并降低全身毒性。尽管有免疫检查点抑制剂，但晚期 UC 进展迅速，存活率低。值得注意的 ADC 包括 enfortumab vedotin，单独使用和与派姆单抗联合使用均有效，以及 sacituzumab govitecan，在研究中显示出有效性。本综述涵盖了 ADC 机制、单一疗法和联合疗法、耐药性和未来前景，强调了 ADC 在治疗 UC 中的重要作用。
ADC（抗体-药物偶联物）的 ABC
在过去的几十年中，抗体-药物偶联物 (ADC) 的开发出现了显著的增长。设计理想的 ADC 是一项多方面的挑战，需要精确协调各种元素，例如抗原、抗体、连接子和有效载荷。虽然 ADC 旨在特异性地靶向肿瘤细胞，但在正常组织中也可以发现几种抗原，这可能会损害 ADC 在治疗应用中的特异性。复杂性延伸到抗体选择，需要有效靶向所需抗原并确保与连接子的兼容性以有效递送有效载荷。此外，连接子和有效载荷的组合对于 ADC 的治疗效率至关重要，平衡循环稳定性和靶标结合后及时释放有效载荷。ADC 剂量必须对正常组织安全，同时确保释放的有效载荷有效。ADC 的成功归因于其与传统化疗药物相比无与伦比的疗效。本研究论文旨在对用于癌症治疗的抗体-药物偶联物 (ADC) 进行技术综述。简要讨论了 ADC 的基础知识、监管方法、概述和量化的技术复杂性。本综述还总结了最近批准的 ADC，并介绍了抗体、连接子和有效载荷的概念。本文还概述了目前处于癌症治疗后期临床试验阶段的癌症特异性 ADC。
抗体-药物偶联物的耐药机制
摘要：过去几十年来，随着单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、双特异性抗体和创新型 T 细胞疗法的出现，癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体-药物偶联物 (ADC) 也彻底改变了癌症的治疗。多种 ADC 已获批用于血液学和临床肿瘤学，例如用于治疗转移性乳腺癌的曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1)、曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 和 sacituzumab govitecan (SG) 以及用于治疗尿路上皮癌的 enfortumab vedotin (EV)。由于不同机制导致的耐药性出现限制了 ADC 的疗效，例如抗原相关耐药性、内化失败、溶酶体功能受损和其他机制。在本综述中，我们总结了促成 T-DM1、T-DXd、SG 和 EV 获批的临床数据。我们还讨论了 ADC 的不同耐药机制，以及克服这种耐药的方法，例如双特异性 ADC 以及 ADC 与免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂的组合。