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新型基于肽的氟康唑与...结合物
1 波兰格但斯克理工大学化学学院制药技术和生物化学系，Narutowicza 11/12, 80-233 格但斯克；wioletta.brankiewicz@pg.edu.pl (WB)；s169840@student.pg.edu.pl (KS) 2 波兰格但斯克大学化学学院分子生物化学系，80-308 格但斯克；joanna.okonska@phdstud.ug.edu.pl (JO)；24556@gumed.edu.pl (JL)；anna.legowska@ug.edu.pl (A.Ł.)； krzysztof.rolka@ug.edu.pl (KR) 3 纳米结构生物相互作用部门，Hirszfeld 免疫学和实验治疗研究所，波兰科学院，12 Weigla-Street, 53-114 Wrocław，波兰；marek.drab@hirszfeld.pl * 通讯地址：natalia.ptaszynska@ug.edu.pl (NP)；piotr.szweda@pg.edu.pl (PS)；电话：+48-58-523-5092 (NP)；+48-58-347-2440 (PS)；传真：+48-58-523-5012 (NP)
乳腺癌中的新型抗体药物偶联物 (ADC)
近年来，抗体-药物偶联物 (ADC) 改变了乳腺癌 (BC) 的治疗方法。BC 是一组异质性恶性肿瘤，具有广泛的组织病理学特征。ADC 代表一类治疗剂，它通过连接子将抗原特异性抗体骨架与强效细胞毒性剂（有效载荷）结合，从而有助于提高治疗指数。目前，三种 ADC 已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，并在不同的治疗环境中常规临床使用；还有更多的 ADC 处于早期和后期开发阶段，它们未来的批准将随着时间的推移改善晚期但也可能早期 BC 患者的治疗选择。就在最近，三项 3 期试验 (ASCENT、TULIP 和 DESTINY-Breast03) 的结果被公布，这些试验评估了 sacituzumab govitecan (SG)、trastuzumab duocarmazine 和 trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 在不同治疗环境中的效果，并显示出令人鼓舞的结果。本概述重点介绍较新的 ADC，包括 T-DXd 和 SG，以及它们的药理学、作用机制和相关研究。此外，还介绍了一些处于进一步开发阶段的较新的 ADC 试验的最新结果。
抗体-药物偶联物
2022 年 1 月 4 日在线提供抗体-药物偶联物 (ADC) 是一类相对较新的抗癌药物，其首次出现大约是在二十年前，但近年来，随着单克隆抗体抗癌免疫疗法的成功，人们对其重新产生了兴趣。事实上，ADC 将单克隆抗体的选择性与化疗剂 (有效载荷) 的细胞杀伤特性结合在一起，并通过适当的连接子结合在一起。抗体部分靶向由肿瘤细胞和/或肿瘤微环境细胞表达的特定细胞表面抗原，并充当在肿瘤块内递送细胞毒性有效载荷的载体。尽管在选择性和效力方面具有优势，但 ADC 的开发并非没有挑战，因为：i) 当靶抗原并非完全由癌细胞表达时，肿瘤选择性低；ii) 由于连接子不稳定，细胞毒药物过早释放到血液中； iii) 肿瘤对有效载荷产生耐药机制。与未结合的细胞毒性药物相比，所有这些因素都可能导致疗效不佳和/或安全性没有改善。尽管如此，抗体的开发被设计为在肿瘤中被激活之前保持惰性（例如，抗体在内化后或在肿瘤微环境的酸性条件下被蛋白水解激活），以及创新靶点和细胞毒性或免疫调节有效载荷的发现，使得设计出有望具有改进治疗特性的下一代 ADC 成为可能。本综述概述了已批准的 ADC、相关优势和局限性，以及目前正在进行临床研究的 ADC 利用的新靶点。© 2022 Elsevier Inc. 保留所有权利。
抗生素 - 细胞穿透肽结合物靶向...
自从近一个世纪前第一种抗生素被发现以来，抗生素已经改变了全球的医学。然而，几乎与每种抗生素被广泛使用一样快，耐药性也使许多这些抗菌药物的临床实用性黯然失色（Aslam 等人，2018 年；Zaman 等人，2017 年）。对大多数（如果不是全部）可用抗生素具有耐药性的病原体正在定期识别，例如耐药性淋病奈瑟菌、鲍曼不动杆菌和耳念珠菌，美国疾病控制中心将这些细菌列为紧急威胁（CDC 2019）。随着时间的推移，新抗生素的开发速度已经放缓。制药公司传统上主导着抗生素的研究和开发，但由于缺乏长期成功以及将新药推向市场的经济回报低，许多公司放弃了努力（Jackson 等人，2018 年）。目前迫切需要解决耐药问题，八个中只有两个
利用位点特异性共价 Cas12a-crRNA 结合物提高基于 CRISPR-Cas12a 的基因组编辑效率
凌欣宇, 1 , 5 常丽英, 1 , 5 陈鹤琪, 1 高晓琴, 1 尹建航, 2 , 3 左毅, 1 黄玉佳, 1 张波, 4 胡佳芝, 2 , 3 和刘涛 1 , 6 , * 1 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室, 北京市海淀区学院路 38 号, 100191, 中国 2 北京大学生命科学学院细胞增殖分化教育部重点实验室, 基因组编辑研究中心, 北京 100871, 中国 3 北京大学北大-清华生命科学联合中心, 北京 100871, 中国 4 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院医学研究中心, 北京 100730, 中国 5 上述作者贡献相同 6 主要联系人*通讯地址：taoliupku@pku.edu.cn https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.09.021
在HER2- ...
抗HER2药物的发展一直是转移性乳腺癌管理中最有意义的进步之一，可显着改善生存结果。尽管抗HER2单克隆抗体有效，但仍需要进行同时化疗以最大化反应。抗体 - 药物结合物（ADC）是一类疗法，将抗原特异性抗体主链与有效的细胞毒性有效载荷相结合，从而改善了治疗指数。FDA批准了两个抗HER2 ADC，在HER2阳性乳腺癌中有不同的适应症。ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）是第一类靶标ADC，最初于2013年批准了以前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷的转移性患者的批准，该标签在2019年扩大了，包括对辅助疾病的辅助治疗疗养者和基于trastuabab的辅助患者。在2020年，Trastuzumab Deruxtecan（T-DXD）是第二次批准的ADC，适用于在转移环境中至少接受2行抗HER2治疗的患者。这两种药物的成功改变了HER2阳性乳腺癌的治疗，并促进了ADC发育领域。鉴于其先进的药物特性，下一代HER2靶向ADC具有超越传统HER2阳性乳腺癌的活跃，并且可能在低表达HER2或ERBB2突变的细胞中有效，开放了一系列新的可能的临床应用。持续的挑战包括提高目标特异性，优化毒性特征以及确定患者选择的生物标志物。这篇综述的目的是总结批准和实验性抗HER2 ADC的主要分子，临床和安全特征，从而将药物开发的当前和未来景观背景下背景。
具有双重有效载荷的抗体-药物偶联物用于对抗乳腺肿瘤异质性和耐药性
乳腺肿瘤通常由具有不同基因表达谱的多样化细胞群组成。乳腺肿瘤异质性是导致化疗后耐药、复发和转移的主要因素。抗体-药物偶联物 (ADC) 是具有显著临床成功的新兴化疗药物，包括用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 T-DM1。然而，这些 ADC 经常遭受与肿瘤内异质性相关的问题。在这里，我们表明，含有两种不同有效载荷的均质 ADC 是解决这一临床挑战的有前途的药物类别。我们的偶联物表现出 HER2 特异性细胞杀伤效力、理想的药代动力学特征、最小的炎症反应和治疗剂量下的边际毒性。值得注意的是，在代表肿瘤内 HER2 异质性和耐药性增加的异种移植小鼠模型中，双药 ADC 比同时使用两种单药变体发挥更大的治疗效果和生存优势。我们的研究结果突出了双药 ADC 形式在治疗难治性乳腺癌和其他癌症方面的治疗潜力。
乳腺癌 CAR-T 细胞疗法和抗体-药物偶联物的细胞表面靶点的鉴定
背景：肿瘤学中两种有前景的治疗策略是嵌合抗原受体-T 细胞 (CAR-T) 疗法和抗体药物偶联物 (ADC)。为了有效和安全，这些免疫疗法需要表面抗原在肿瘤中充分表达，而在正常组织中表达较少或不表达。为了确定专门针对乳腺癌 (BC) 分子和病理亚型的 ADC 和 CAR-T 的新靶点，我们基于多个公开可用的数据集提出了一种新颖的计算机模拟策略，并全面解释了进一步实施的工作流程。方法：我们对 Cancer Genome Atlas BC RNA 测序数据进行了差异基因表达分析，以识别 BC 亚型特异性上调基因。为了充分解释所提出的靶点发现方法，作为概念验证，我们为每种亚型选择了 200 个上调最多的基因，并通过几个公开的数据库对它们在 BC 和正常组织中的蛋白质表达进行了全面分析，以确定可能最安全和可行的靶点。结果：我们确定了 36 种潜在适用且亚型特异性的肿瘤表面抗原 (TSA)，包括成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4)、癌胚抗原相关细胞粘附分子 6 (CEACAM6)、GDNF 家族受体 α 1 (GFRA1)、整合素 β-6 (ITGB6) 和外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 1 (ENPP1)。我们还确定了 63 对可能适合共同靶向策略的潜在 TSA 对。最后，我们在一组患者、多种 BC 细胞系和 METABRIC 数据库中验证了亚型特异性。结论：总体而言，我们的计算机模拟分析提供了一个框架，用于识别新的 CAR-T 和 BC 抗体疗法的开发所需的新型和特异性 TSA。关键词：差异基因表达、乳腺癌、内在亚型、CAR-T、抗体 e 药物偶联物、肿瘤表面抗原
肽 - 药物结合物（PDCS） - 春季组
欧洲和日本市场，有100多种肽药物用于治疗各种疾病。2在财务上，肽市场有利可图，因为估计到2019年每年价值11-1.6亿。2但是，与传统方法相比，制药行业要使肽采用更绿色的肽合成技术来使肽上市仍然存在重大挑战。肽还可以采用多功能方法 - 除了具有生物活性外，它们在将碳传输到所需靶标方面也很棒。他们在目标治疗中的使用是一个令人兴奋的研究领域，未来具有巨大的希望，特别关注但不限于肿瘤学。目睹当前对许多抗体 - 药物缀合物（ADC）的投资，等效的肽 - 药物缀合物（PDC）对在这种情况下使用肽使用的未来有希望。本综述将强调肽的卓越和局限性，这些肽在PDC中用于推进靶向癌症治疗剂，并将考虑特定的肿瘤微环境如何帮助设计PDC。此外，审查还对
实体瘤中的抗体 - 药物结合物
抽象抗体 - 药物缀合物（ADC）是一种相对较新的抗癌药，旨在将单克隆抗体的选择性与化学疗法的细胞杀伤特性合并。它们通常被描述为治疗性武器的“特洛伊木马”，因为它们的能力将细胞毒性药物（有效载荷）直接传递到肿瘤空间中，从而将化学疗法转化为靶向药物。最近已批准了三个新型ADC，即分别针对HER2，Trop2和Nectin4，分别针对Trastuzumab deruxtecan，Sacituzumab Govitecan和Enfortumab Vedotin。由于这些药物依赖于工程技术的逐步进步，对这些药物敏感的疾病范围以及它们的适应症正在连续扩张。几个新颖的ADC正在评估中，探索了新的潜在目标以及创新的有效载荷。本综述旨在提供这些化合物背后的技术的摘要，并介绍在实体瘤中批准的最新ADC，以及描述正在研究的ADC和新策略中的新目标，以优化其在实体瘤中的效果。关键字：实体瘤，抗体 - 药物结合物，癌症，ADCS