1。Mudd GE和Al。J但化学2022; 65:1437–14347。2。rigby m和al。2022; 21:1747–1756。3。镇定c和al。J Clin Oncol2023; 41(6_supples):a44。Bennett G和Al。 2020; 19:19:1385–1 5。 km mahalingaiah和al。 ther pharmacol 2019:200:110–125。 6。 tc padua和al。 Urol Oncol 2022; 40:413–423。 7。 美国Pharma。 padrev®Pi,2023。 8。 建造Inc. Tivdak Pi,2021。 9。 SEATLE GENETICS,INC。PI ADCETRIS,2023年。 10。Genentech。 Polivy Pi,2019年。 11。 MP Choules和Al。 J Pharmacokin Pharmacody。 2023; 1-12。 12。 rl野兽和al。 Pharmacol有毒。 2021 Jun 15; 421:15534。Bennett G和Al。2020; 19:19:1385–15。km mahalingaiah和al。ther pharmacol2019:200:110–125。6。tc padua和al。Urol Oncol2022; 40:413–423。7。美国Pharma。 padrev®Pi,2023。 8。 建造Inc. Tivdak Pi,2021。 9。 SEATLE GENETICS,INC。PI ADCETRIS,2023年。 10。Genentech。 Polivy Pi,2019年。 11。 MP Choules和Al。 J Pharmacokin Pharmacody。 2023; 1-12。 12。 rl野兽和al。 Pharmacol有毒。 2021 Jun 15; 421:15534。美国Pharma。padrev®Pi,2023。8。建造Inc. Tivdak Pi,2021。9。SEATLE GENETICS,INC。PI ADCETRIS,2023年。10。Genentech。Polivy Pi,2019年。11。MP Choules和Al。J Pharmacokin Pharmacody。 2023; 1-12。 12。 rl野兽和al。 Pharmacol有毒。 2021 Jun 15; 421:15534。J Pharmacokin Pharmacody。2023; 1-12。12。rl野兽和al。Pharmacol有毒。2021 Jun 15; 421:15534。
摘要:抗菌耐药性(AMR)是对公共卫生的全球威胁,预测每年对1万亿美元的负面影响,因此紧急需要新颖的治疗剂。通过这些微生物形成生物膜的能力进一步增强了许多细菌对当前药物的抗性,其中细胞被包裹在黏糊糊的细胞外基质中并粘附在表面或形成细胞聚集体中。生物膜形成了物理化学障碍,可抵抗诸如小分子抗菌物等处理的渗透,使大多数治疗无效。铜绿假单胞菌是直接关注的优先病原体,它通过基因调节途径的多层控制生物膜形成,包括群体传感(QS),这是一个细胞间信号传导系统。我们最近报道了该生物体中PQSR QS调节剂的一系列抑制剂,可以增强抗生素的作用。但是,这些QS抑制剂(QSI)与浮游生物培养物相反,由于通过生物膜矩阵穿透不良,对生物膜显示了适度的影响。为了增强抑制剂的递送,将小的聚合物库设计为特定QSI的载体,其侧链有变化,以引入带正电荷或中性的部分,以帮助渗透到铜绿假单胞菌生物膜中。在一系列测定中评估了合成的聚合物,以确立其对铜绿假单胞菌中PQS QS系统抑制的影响,从聚合物中释放的抑制剂水平及其对生物膜形成的影响。发现选择的阳离子聚合物 - QSI结合物可以通过生物膜层有效穿透并释放QSI。与环丙沙星结合使用时,与在相同条件下的游离QSI和环丙沙星相比,它增强了该抗生素的生物膜抗菌活性。
摘要背景血小板减少是 HER2 靶向治疗药物 fam-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 和 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 的常见不良事件。有报道称亚洲血统与此事件有关,值得调查以排除潜在的混杂因素。方法本回顾性队列的受试者是 HER2 阳性乳腺癌女性患者,具有亚洲或非西班牙裔白人血统,从 2017 年 1 月至 2021 年 10 月开始接受 T-DM1 或 T-DXd 治疗。随访于 2022 年 1 月结束。主要终点是血小板减少的剂量调整。竞争终点是因其他毒性、疾病进展或完成规定的周期而停药。在针对 4 个(主要和竞争)终点的子分布的比例风险模型中,p < 0.01 处检验了亚裔血统与血小板减少相关剂量调整之间的关联。作为潜在混杂因素检查的协变量包括年龄、转移性疾病、特定的 HER2 靶向药物和之前因毒性而更换药物。结果在 181 名受试者中,有 48 名报告有亚裔血统。亚裔血统患者和在 T-DM1 上出现血小板减少后换用 T-DXd 的患者中,因血小板减少而调整剂量的发生率较高。无论具体药物和之前更换药物如何,亚裔血统与因血小板减少而调整剂量有关(风险比 2.95,95% 置信区间 1.41–6.18),但与竞争终点无关。在亚裔血统的参与者中,祖先来源通常是中国或菲律宾(中国血统很常见)。结论亚裔血统与 HER2 靶向治疗引起的血小板减少症之间的关联与年龄、转移性疾病、药物和类似毒性史无关。这种关联可能具有与中国血统相关的遗传基础。
1. 法国图尔大学 UMR INRAE ISP 1282“多瘤病毒感染生物学”团队,31 Avenue Monge,37200 图尔,3; clara.esnault31@gmail.com (欧盟); serge.guyetant@univ-tours.fr (新加坡); patricia.berthon@inrae.fr (PB); antoine.touze@univ-tours.fr (奥地利); thibaultkervarrec@yahoo.fr (TK) 2 维尔茨堡大学医院皮肤病学、性病学和变态反应学系,Josef-Schneider-Straße 2, 97080 Würzburg,德国; Schrama_d@ukw.de(DS); houben_r@ukw.de (RH) 3 图尔大学病理学系,CHU de Tours,Avenue de la République,37170 Chambray-les-Tours,法国 4 McSAF,1 rue Claude Thion,37200 Tours,法国; audrey.desgranges@mcsaf.fr (广告); camille.martin@mcsaf.fr (CM); marieclaude.viaudmassuard@mcsaf.fr (M.-CV-M.) 5 分子和治疗创新团队 (IMT)、细胞创新和靶向小组 (GICC) EA7501,图尔大学,31 Avenue Monge,37200 Tours,法国 6 图尔大学皮肤病学系,CHU de Tours,Avenue de la R épublique,37170 Chambray-les-Tours,法国 * 通讯地址:samimi.mahtab@yahoo.fr
简单总结:转移性乳腺癌 (BC) 目前是一种无法治愈的疾病。除了内分泌疗法和靶向药物外,化疗也常用于治疗这种疾病。然而,缺乏肿瘤特异性和与剂量暴露相关的毒性限制了细胞毒药物的可管理性。抗体-药物偶联物 (ADC) 是一类新型的、正在发展的抗肿瘤药物。通过将单克隆抗体的选择性与化疗的细胞毒性相结合,研究人员旨在优化抗癌药物的治疗指数。其中一些化合物,如曲妥珠单抗德鲁替康,不仅对 HER2 阳性 BC 患者有效,而且对 HER2 低 BC 患者也有效,这可能是由于旁观者效应。在这篇综述中,我们将讨论目前用于 BC 治疗的 ADC 开发的临床前景,以及这类治疗的可能局限性。
摘要:胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种复杂且异质性的肿瘤,需要采用综合治疗方法进行治疗。肿瘤相关抗原提供了选择性靶向 GBM 微环境各种成分的机会,同时保护中枢神经系统内的正常细胞。在本研究中,我们将多价载体蛋白 QUAD 3.0 与阿霉素衍生物结合,该蛋白可以靶向四种受体:EphA3、EphA2、EphB2 以及 IL-13RA2,几乎覆盖 100% 的 GBM 微环境。这些结合物有效地与所有四种受体结合,尽管程度不同,并向已建立和患者衍生的 GBM 细胞系传递细胞毒性负荷,IC 50 值在低 nM 范围内。这些结合物对动物也无毒。我们预计 QUAD 3.0 Dox 结合物将在可预见的未来进一步应用于临床前模型,并可能应用于临床。
虽然 ADC 通过将靶向药物递送和细胞毒性结合到单一药物中,毫无疑问是传统疗法的有希望的替代方案,但它们并非没有潜在的缺点。高细胞毒性的有效载荷和潜在的免疫原性抗体部分意味着许多 ADC 将在临床开发过程中因不可接受的毒性、不良免疫反应和不良风险收益特征而失败。即使在目前批准的 13 种 ADC 中,许多患者也会因无法忍受的副作用而需要减少剂量、延迟治疗或停止治疗。为了与 mAb 药物的药代动力学和药效学保持一致,高亲和力结合使有效载荷与 mAb 结合,增加了有效载荷向靶细胞递送的选择性,并提高了其治疗指数。11 然而,剂量限制
Stephen 1,Johana Lahdenranta 2,Philip Humxley 1,Gemma E. Mudnet 1,Amy Brown 1,Katerina Chen 1,Katerina Chen 1,Katerina Chen 1,Katerina Chen 1,There Scotton Katarzyna Dzion 1,Mike Rigby 1,Acha Burengby Burengby 1,Acha Burengby