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开发靶向PBP2A的非β-内酰胺共价抑制剂在耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是一种革兰氏阳性的细菌病原体，继续对我们社会中当前的公共卫生系统构成严重威胁。MRSA中对β-内酰胺抗生素的高度抗性归因于青霉素结合蛋白2a（PBP2A）的表达，这会催化细胞壁交联。根据大量研究报告，已知PBP2A蛋白的活性受到与细胞壁交联的活性位点不同的变构位点的调节。在这里，我们对包含1,3,4-氧化唑核的113种化合物进行了筛选，以设计针对PBP2A变构位点的新共价抑制剂并建立其结构活性关系。在初始筛选中鉴定出的磺酰氧化二唑化合物的立体选择性合成导致细胞抑制活性的最大增强。基于基于PEG的药膏的磺酰基黄烷二唑的化合物，对人细胞的毒性测试低（CC 50：>78μm），不仅在小鼠皮肤伤口感染模型中，而且还针对抗氧蛋白抗抗性临床分离型MRSA（IC 50ous）（IC 50oubious），表现出了有效的抗菌作用。此外，利用LC-MS/MS和硅内方法的其他研究清楚地支持了通过亲核芳香族反应（S NAR）反应（S NAR）的变构位点共价结合机制，以及与PBP2A主要活性位点关闭的关联。
b'abstract：与乙烯基连接的二维聚合物（V-2DPS）及其层堆叠的共价有机框架（V-2D COF）具有高平面内\ XCF \ XCF \ x80-Conjugation和Robobs框架的能量候选候选者。但是，当前的合成方法仅限于产生缺乏加工性的V-2D COF粉末，阻碍了它们的整合到设备中，尤其是在依赖薄膜的膜技术中。本文中，我们通过knoevenagel多浓度报告了乙烯基连接阳离子2DPS膜（V-C2DP-1和V-C2DP-2）的新型水面表面合成，作为高度可逆和耐用的基于锌的双子电池（ZDIB）（Zdibs），它们是阴离子 - 选择性电极涂层。模型反应和理论建模揭示了水面上knoevenagel反应的反应性和可逆性的增强。在此基础上，我们证明了对V-C2DPS膜的水表面2D多浓度，该膜显示出较大的侧向尺寸，可调厚度和高化学稳定性。代表性地，V-C2DP-1以A = B 43.3 \ XC3 \ X85的平面晶格参数为完全结晶和面向对面的膜。 V-C2DP-1膜从其定义明确的阳离子位点，定向的1D通道和稳定的框架中获利，具有优质的Bis（Trifluoromethanesulfonyl）酰亚胺阴离子（TFSI）inimide（TFSI） - 转移性（TONT_ = 0.85），用于高valtibe Zdibs Zdibs trigge，因此
b'abstract：与乙烯基连接的二维聚合物（V-2DPS）及其层堆叠的共价有机框架（V-2D COF）具有高平面内\ XCF \ XCF \ x80-Conjugation和Robobs框架的能量候选候选者。但是，当前的合成方法仅限于产生缺乏加工性的V-2D COF粉末，阻碍了它们进入设备，尤其是在依赖薄膜的膜技术中。在此，我们报告了通过knoevenagel多凝结的乙烯基链接阳离子2DPS膜（V-C2DP-1和V-C2DP-2）的新型水上表面合成，可作为高度可逆且基于耐用锌的Dual-iro-ion patchies（Zdibs）的阴离子选择性电极（作为阴离子）。模型反应和理论建模揭示了水面上knoevenagel反应的反应性和可逆性的增强。在此基础上，我们证明了对V-C2DPS膜的水表面2D多浓度，该膜显示出较大的侧向尺寸，可调厚度和高化学稳定性。代表性地，V-C2DP-1作为完全结晶和面向面的膜，具有A = B 43.3 \ XC3 \ X85的平面晶格参数。从定义明确的阳离子位点，定向的1D通道和稳定的框架中获利，V-C2DP-1膜具有优质的Bis（Trifluoromethanesulfonyl）Imide阴离子（TFSI）inImide（TFSI） - 转移率（T_ = 0.85），用于高空ZDIBS，从而在高空zdibs中进行transpertion andercation transportive and-Interc Zdib and Fratsion trande trander-dranscation-intrance zdib and。促进其特定能力（从〜83到124 mahg 1）和骑自行车寿命（> 1000个循环，能力保留95％）。
使用基于共价片段的筛选方法发现细胞活性Chikungunya病毒NSP2蛋白酶抑制剂
Chikungunya病毒（Chikv）是一种蚊子播的α病毒，在过去的二十年中一直导致许多大规模爆发。当前，任何α病毒感染都没有FDA批准的治疗剂。CHIKV非结构蛋白2（NSP2）包含半胱氨酸蛋白酶域，对于病毒复制至关重要，使其成为药物发现运动的吸引人目标。在这里，我们优化了CHIKV NSP2蛋白酶（NSP2PRO）生化测定法，以筛选6,120个混合的半胱氨酸指导的共价片段。使用50％的抑制阈值，我们确定了153次命中（2.5％的命中率）。在剂量反应随访中，RA-0002034（一种共价片段，包含乙烯基磺基弹头，抑制了具有58±17 nm的IC 50的CHIKV NSP2PRO，并且具有时间依赖性抑制研究的进一步分析产生了6.4 x INACT /K IACT /K IACT /K INACT /k i k I k inact /k iinact /ki。LC-MS/MS分析确定RA-0002034以特定于位置的方式将催化半胱氨酸共价修改。此外，RA-0002034对一系列半胱氨酸蛋白酶没有明显的脱靶反应性。除了对CHIKV NSP2PRO活性和特殊选择性的有效生化抑制外，在α-病毒感染的细胞模型中测试了RA-0002034，并有效地抑制了CHIKV和相关α病毒的病毒复制。这项研究强调了化学探针ra-0002034的发现和表征，这是一种有希望的命中化合物，从基于共价碎片的筛选到CHIKV或PAN-α-阿尔巴病毒治疗。
OPN-9840，一种非共价有效的泛胶抑制剂，在临床前恶性间皮瘤模型中表现出单药疗效
河马途径调节发育过程中关键细胞过程。在〜10％的人类癌症中，河马途径失调导致YAP/TAZ过度活化，并增加依赖性转录，从而促进肿瘤生长和耐药性 - 通常通过支持药物耐受性持久性生存。在40％的恶性间皮瘤（MM）中，神经纤维瘤病（NF2）基因突变使Merlin蛋白失活，Merlin蛋白是TEAD的上游负调节剂。临床前研究表明NF2突变MM中的高曲线依赖性。我们发现了一系列有效的共价和非共价小分子抑制剂，这些抑制剂占据了te蛋白的棕榈酸盐结合口袋，具有不同的旁系同源物选择性曲线。
多模态共变大脑模式介导遗传和心理因素对疼痛敏感性个体差异的影响
摘要 个体对疼痛的敏感性存在很大差异，这要归功于大脑、基因和心理因素。然而，由于这些因素之间存在复杂的相互作用，因此缺乏一个整合这些因素的多维模型。为了解决这个问题，我们使用冷加压测试测量了疼痛敏感性（即疼痛阈值和疼痛耐受性），收集了磁共振成像 (MRI) 数据和遗传数据，并评估了心理因素（即疼痛灾难化、疼痛相关恐惧和疼痛相关焦虑），这些研究对象包括 450 名健康男女参与者（160 名男性，290 名女性）。使用多模态 MRI 融合方法，我们分别确定了与疼痛阈值和耐受性相关的 2 对共变结构和功能大脑模式。这些模式主要涉及与自我意识、感觉辨别、认知评价、动作准备和执行以及疼痛的情感方面相关的区域。值得注意的是，疼痛灾难化与疼痛耐受性呈负相关，并且这种关系仅由男性参与者的多模态共变大脑模式介导。此外，我们还发现了脂肪酸酰胺水解酶基因中的单核苷酸多态性 rs4141964 与疼痛阈值之间的关联，这种关联由所有参与者中发现的多模态共变大脑模式介导。总之，我们提出了一个整合大脑、基因和心理因素的模型，以阐明它们在塑造个体间疼痛敏感性差异方面的作用，强调了多模态共变大脑模式作为基因/心理因素与疼痛敏感性之间关联的重要生物介质的重要贡献。
邻里剥夺在宫颈阴道微生物群中的作用
背景：乳酸杆菌 - 有效的子宫颈阴道菌群与自发性早产有关，在黑人个体中更为常见。在美国，持续的种族隔离导致种族差异化的邻里暴露，这可能会影响预科成果。邻里暴露在多大程度上可以解释子宫颈阴道菌群中种族差异的程度尚不清楚。目的：本研究旨在确定被定义为材料社区剥夺的邻里剥夺是否与预期的孕妇的乳酸杆菌有效的子宫颈腔微生物群有关。我们的假设是，邻里剥夺的种族差异可能解释了黑人分娩人中乳酸杆菌的较高患病率。研究设计：这项研究分析了来自孕产和微生物组的数据，这是一个前瞻性妊娠队列，该研究来自单个医院系统2013 - 2016年的产前诊所，其中先前证明了乳杆菌的宫颈颈椎菌群与自发的早产相关。这项研究的地理编码地址是从Brokamp全国社区剥夺指数中获取Census Tract社区剥夺数据，该指数使用贫困，收入，公共援助，缺乏健康保险和空置住房的加权比例。广义的线性混合模型量化了剥夺的关联与宫颈阴道微生物群，该模型对人口普查区域和潜在混杂因素的地理聚类占了占主导地位的关联。由于邻里剥夺的分布不同和宫颈阴道微生物群，种族 -
文章综合，表征和回收可生物衍生的聚酯共价适应性网络，用于工业复合应用
摘要纤维增强聚合物（FRPS）对于诸如风力涡轮机叶片等能量范围的电容至关重要。尽管如此，FRP的寿命终结选项受到限制，因为它们是永久交联的热固性的。为了启用FRP的循环，我们制定了一个可生物衍生的聚酯共价性网络（Pecan），有时被称为聚酯玻璃二聚体，以> 1 kg的比例制造FRP，这是在营养不良的25-425 cp cp cyl and cuter and cury and cury and cury and Cury and cury and cury and cury and curet and cury and cur的505-425 cp。产生高质量的纤维和可回收的硬质。FRP表现出与当今风相关的FRP（10.4–11.9 GPA）相当的横向拉伸模量。建模估计树脂的最低售价为2.28美元/千克，相对于环氧胺树脂，山核桃生产减少了19％–21％的供应链能源，并发出33％–35％的温室气体排放量减少了33％。总体而言，这项研究表明，重新设计的热眠者可以产生有益的循环。
从协方差矩阵
高维纠缠已被确定为量子信息处理中的重要资源，也是模拟量子系统的主要障碍。其认证通常是Di FFI的邪教，并且最广泛使用的实验方法基于相对于高度纠缠的状态的忠诚度测量。在这里，我们考虑了集体可观察物的协方差，例如众所周知的协方差矩阵标准（CMC）[1]，并提出了CMC的概括，用于确定两组派系统的Schmidt数量。这在多体系统（例如冷原子）中尤其有利，在这些系统中，一组实际测量非常有限，通常只能估计集体运营商的差异。为了显示我们结果的实际相关性，我们得出了更简单的Schmidt-number标准，这些标准需要与基于忠诚的证人相似的信息，但可以检测到更广泛的状态。我们还考虑了基于自旋covari-ances的范式标准，这对于对冷原子系统中高维纠缠的实验检测非常有帮助。我们通过讨论结果在多片合奏中的适用性以及对未来工作的一些开放问题来得出结论。
定量蛋白质组学和在共价配体发现中的应用
基于质谱的蛋白质组学已成为复杂生物样品中蛋白质识别和定量的既定方法，代表了该领域的金标准。在共价药物发现的领域，化学蛋白质组学已成为不可或缺的成分，因为它可以通过蛋白质组学方法通过共价配体诱导的化学修饰映射（Meissner等，2022）。这些技术的成功通过实现高通量和定量分析，彻底改变了现代药物筛查工作。本综述着重于阐明各种定量蛋白质组学技术的原理和方法，包括无标签定量，ITRAQ（用于相对和绝对定量的等速标记）和TMT（tandem质量标签）标签。此外，我们探索了这些工具在定量化学蛋白质组学中的应用，证明了它们在发现共价配体中的实用性。
基因组位点影响人类大脑结构协变模式
Junhao Wen a,b,1 , Ilya M. Nasrallah b,c , Ahmed Abdulkadir b, Theodore D. Satterthwaite b,d , Zhijian Yang b, Guray Erus b, Timothy Robert-Fitzgerald e, Ashish Singh b, Aristeidis Sotiras f, Aleix Boquet-Pujadas g, Elizabeth Mamourian b, Jimit Doshi b, Yuhan Cui b, Dhivya Srinivasan b, Ioanna Skampardoni b, Jiong Chen b, Gyujoon Hwang b, Mark Bergman b, Jingxuan Bao h, Yogasudha Veturi i, Zhen Zhou b, Shu Yang h, Paola Dazzan j, Rene S. Kahn k, Hugo G. Schnack l, Marcus V. Zanetti m, Eva Meisenzahl n, Geraldo F. Busatto M，Benedicto Crespo-Facorro O，Christos Pantelis P，Stephen J. Wood Q，Chuanjun Zhuo R，Russell T. Shinohara B，E，Ruben C. Gur D，Raquel C. Gur D，Raquel E. U，Olivier Colliot V，Katharina Wittfeld W，Hans J. dd、Paul Maruff dd、Jurgen Fripp ee、Sterling C. Johnson ff、John C. Morris gg、Marilyn S. Albert hh、R. Nick Bryan c、Susan M. Resnick y、Yong Fan b、Mohamad Habes ii、David Wolk b,jj、Haochang Shou b,e 和 Christos Davatzikos b,1