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使用 Domainex 的共价片段库和基于 LC-MS 的共价片段筛选平台搜索转谷氨酰胺酶 2 (TG2) 共价抑制剂
支持共价抑制剂药物发现/设计的工具的最新进展以及奥希替尼和伊布替尼等重磅药物的成功，导致人们对“亲电试剂优先”共价药物发现的兴趣日益浓厚。通过完整蛋白质质谱 (MS) 进行共价片段筛选已被证明是一种强大的工具，KRAS(G12C) 抑制剂的发现证明了这一点 [1]。支持共价片段筛选的其他检测方法，包括通过 GSH 检测评估弹头反应性以及通过蛋白酶消化和肽图分析识别结合位点，可进一步优化命中率。共价抑制是时间依赖性的，因此效力的首选测量方法是二级速率常数 kinact/Ki，而不是 IC50。
被忽视疾病的共价抑制剂
摘要：被忽视的疾病主要发生在世界热带地区，对贫困人口构成重大挑战。目前，有 20 种疾病被视为被忽视的疾病，这些疾病极大地影响了受影响人群的健康，并导致难以控制的社会和经济后果。不幸的是，对于大多数这些疾病，几乎没有或根本没有药物可用于患者治疗，而现有的少数药物往往缺乏足够的安全性和有效性。因此，迫切需要发现和设计新药来治疗这些被忽视的疾病。这需要确定不同的目标和相互作用进行研究。近年来，人们越来越关注酶共价抑制剂作为被忽视疾病的潜在治疗方法的研究。在这篇评论中，我们将探讨这些抑制剂如何用于治疗非洲人类锥虫病、恰加斯病和疟疾的例子，重点介绍迄今为止最有希望的一些结果。最终，本评论旨在激励药物化学家致力于开发这些被忽视的疾病的新候选药物，并鼓励对该领域的研究进行更多的投资。
共价药物发现的进展
共价药物包含一个弱反应性官能团，该官能团与蛋白质靶标形成共价键，从而赋予除药物结合所涉及的非共价相互作用之外的额外亲和力 1 。从历史上看，对这些反应性分子干扰生物测定和潜在缺乏选择性的担忧常常阻碍进一步研究 2,3 。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们结合活性位点来抑制酶活性 4 。这些药物通常模拟底物过渡态，以实现对催化氨基酸残基的共价修饰。在过去的 30 年里，共价药物的合理设计引起了人们越来越多的兴趣，并且共价靶向非保守氨基酸以提高选择性已变得司空见惯 2,5 。共价药物的长时间靶标参与可以提供独特的药效动力学特征和卓越的效力 6 。尽管对反应性的担忧，共价性的潜在益处激发了药物化学家探索共价药物领域。在许多情况下，反应性、选择性和效力之间的妥协产生了安全有效的药物。我们在此讨论的关键例子（图 1 和表 1）包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼 (AbbVie) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂奥希替尼 (AstraZeneca)，2020 年的销售总额分别为 84.3 亿美元和 43.3 亿美元 7,8 。此外，通过共价修饰实现的强效抑制使得能够靶向传统上“无法用药”的蛋白质，例如 sotorasib (Amgen) 的批准，它是突变型 KRAS(G12C) 的抑制剂，KRAS 是一种 GTPase，数十年的药物研发努力都未能成功 9,10（图 1）。
基于片段的共价配体发现
受最近批准用于癌症治疗的共价激酶抑制剂 (TKI) 的启发，共价探针和药物的开发经历了一场复兴，现在吸引了工业界和学术界的浓厚兴趣，包括针对 EGFR 的抑制剂：阿法替尼 (Gilotrif) 和奥希替尼 (Tagrisso) 或 BTK：阿卡替尼 (Calquence) 和伊布替尼 (Imbruvica)。1–4 与暂时靶向保守底物和/或变构结合位点的非共价小分子不同，共价抑制剂通常在效力、选择性、药代动力学和药效学方面表现出差异化的药理学，因为它们能够与靶蛋白形成不可逆的共价键。 5,6 尽管有这些优点，许多人仍然对共价抑制剂持怀疑态度，因为它们会产生能够引发特异性免疫反应和过敏/超敏反应的蛋白质加合物。7,8 从历史上看，共价药物的发现
共价模板指导合成辐条 18-...
摘要：卟啉环模拟了天然的捕光叶绿素阵列，为电子离域提供了见解，为制造具有紧密间隔的卟啉单元的更大纳米环提供了动机。在这里，我们展示了完全由 5,15 连接卟啉组成的大环的首次合成。该卟啉十八聚体是使用共价六臂模板构建的，该模板由钴催化的 H 型二苯并噻嗪环三聚化制成，末端为卟啉三聚体。纳米环周围的卟啉通过分子内氧化中消旋偶联和部分 β-β 融合连接在一起，形成由六个边缘融合的锌 (II) 卟啉二聚体单元和六个未融合的镍 (II) 卟啉组成的纳米环。金表面的 STM 成像证实了辐条 18-卟啉纳米环的尺寸和形状（计算直径：4.7 纳米）。
用于下一代锂的共价有机框架......
随着锂离子电池 (LIB) 在各种应用中的消耗量不断增加，开发锂离子电池的需求也日益增长。在这方面，关注具有适合 LIB 性能的材料非常重要。使用这些材料，电池的储能容量、循环寿命、重量和老化电池的回收利用有望得到改善。最近，共价有机骨架 (COF) 因其多孔性和优异的物理和化学稳定性等众多特性，在 LIB 的正极、负极、电解质和隔膜中显示出巨大的应用前景。本综述讨论了 COF 在下一代 LIB 中的应用。首先，介绍了 LIB 的主要成分、工作原理和特点。然后，讨论了 COF 的优点、应用和合成方法。最后，重点介绍了 COF 根据主要特点和相关挑战在 LIB 各个部分中的应用。在这篇评论中，我们专注于通过引入和开发COF作为新一代储能应用材料来改进电池，以克服当前的局限性并为当前的LIB提供有前途的替代品。
药物再利用和共价抑制剂设计
生成化学信息学采用人工智能模型，例如生成对抗网络 (GAN) 和变分自动编码器 (VAE)，来创建具有所需特性的新型分子结构。这些算法从现有的化学数据集中学习，并可以提出针对特定药代动力学和药效学特征优化的分子。与传统的随机筛选方法不同，生成模型允许定向探索化学空间，从而大大缩短识别先导化合物所需的时间。这种分子调整能力在解决生物利用度差、脱靶效应和毒性等挑战方面特别有价值，这些挑战通常会阻碍药物开发。