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肝细胞癌遗传学：从肿瘤到循环 DNA
摘要：肝细胞癌 (HCC) 占原发性肝恶性肿瘤的 90%，是癌症相关死亡的主要原因之一。在过去的 15 年中，HCC 的分子图景已被揭示，并鉴定出属于六大生物学通路的肝癌主要驱动基因，例如端粒维持、Wnt/b-catenin、P53/细胞周期调控、氧化应激、表观遗传修饰因子、AKT/mTOR 和 MAP 激酶。遗传和转录组数据的组合构成了与风险因素、病理特征和预后密切相关的各种 HCC 亚类。然而，尚未实现临床实践的转化，主要是因为最常见的突变基因无法用药。此外，从单个组织样本的分析得出的结果可能无法充分捕捉肿瘤内和肿瘤间的异质性。循环肿瘤 DNA (ctDNA) 分析已广泛应用于其他类型的癌症，用于系统性治疗下的早期诊断、预后和监测，以确定原发性和继发性耐药机制。本综述旨在描述有关 HCC 分子图谱的最新数据，并讨论 ctDNA 未来如何用于 HCC 检测和管理。
高型物质的读取级甲基化模式提取...
DNA甲基化的异常变化与癌变的早期阶段有关。确定循环肿瘤DNA（CTDNA）中这些表观遗传变化可以揭示潜在的生物标志物来早期诊断各种癌症。然而，分析此类数据会带来生物信息学挑战，因为在检测活检样本中低丰度的CTDNA信号方面缺乏灵敏度，这些ctDNA信号通常被包含数百个目标区域的库的复杂性所淹没。读取水平的甲基化分析有望由于稀有信号的广泛覆盖范围和高灵敏度，因此有望进行更深入的DNA甲基化检测。但是，由于缺乏能够生成适合基准科学家和专业生物信息学家的可解释报告的标准化工作流的缺乏，这种方法受到了阻碍。在这里，我们提出了一个生物信息学工作流，该工作流程检查下一代测序（NGS）数据并表征扩增子的读取级甲基化模式。与当前可用的其他工具相比，我们的方法旨在与高型，大规模的目标测定法一起使用。它有效地消除了从测序副产品（例如False CpG调用，二聚体和脱靶比对）得出的不希望的噪声。此外，为了容纳最新的NGS平台生成的大量数据，该工作流程可以并行处理与基于云的基于云和本地计算资源兼容的样品。此工作流程提供了DNA甲基化模式的全面可视化，并报告了读取水平的甲基化在“模式为a-a-a-a-feature”表中。在此表中，每个样品的扩增子层型单倍型（图案）的出现表示为“特征列”，并与实验中发现的所有模式一起汇总。这些读取级别的模式以及其他信息可用于开发机器学习算法，以重复收获真正的预测特征，并在预测癌症诊断时惩罚混淆信号。
结直肠癌肝转移患者综合时空异质性概念验证试点研究
癌细胞亚群和肿瘤内异质性 (ITH) 背后的基因组克隆的动态进化，以及源自循环中脱落的肿瘤细胞的转移和治疗耐药性，是复发和癌症相关死亡的主要原因。1-3 下一代测序 (NGS) 研究能够识别导致内在和获得性耐药性的多区域 ITH 和连续循环无细胞 DNA (cfDNA) 或循环肿瘤 DNA (ctDNA) 突变，从而改变癌症生物学和转化研究。4,5 我们已经开发并提出了一种全面的患者内异质性 (IPH) 的时空概念，并有可能转化为精准肿瘤学。6 在这项先导研究中，我们评估了基于 IPH 的协议的转化功效，以首次表征和比较原发性结直肠癌 (CRC) 和匹配的肝转移 (LM) 的 ITH，结合 ctDNA 突变景观。这种整体方法能够检测癌症基因组在时间和空间上的动态演变，从而能够在疾病过程中的不同时间点识别和潜在地针对所有可操作的突变。
2020年战略优先级胃肠道转向...
•在围手术期，新辅助和晚期/难治性疾病环境中以生物标记驱动的治疗•新颖的方法/治疗方法，包括新辅助，新辅助，围手术和高风险佐剂的辅助疗法•新颖的疾病和其他新型疾病的疗法•新颖的疾病和其他新颖的疾病•和非手术环境，为改善疾病控制和生活质量的自适应疗法提供基础
JCM-13-02562.pdf
摘要：直肠癌在全球范围内产生重大负担，通常需要用于本地晚期病例的多模式治疗。长途化学放电疗法（LCRT）和短道辐射疗法（SCRT），然后是传统的新辅助方法。最近的试验有利于LCRT，这是由于改善了局部控制。然而，遥远的肿瘤复发仍然是一个关注的问题，促使探索全新的新辅助治疗（TNT）是一种全面的治疗策略。免疫检查点抑制剂（ICIS）显示出希望，特别是在不匹配修复缺陷（DMMR）或微卫星不稳定性 - 不稳定性高（MSI-H）肿瘤中，可能会革新新辅助方案。非手术管理（NOM）代表了针对实现完全临床反应（CCR）的主体患者的可行替代疗程后治疗。此外，使用循环肿瘤DNA（CTDNA）监测最小残留疾病（MRD）是一种无创方法，用于评估治疗反应。本综述综合了有关TNT，ICIS，NOM和CTDNA的当前证据，阐明了它们对直肠癌管理的影响，并突出了未来研究和临床应用的途径。
乳腺癌更新
可能会改善结果。在2阶段PADA-1试验中，在公开进展前切换到Palbociclib fulvertrant改善了接受一线治疗的新兴ESR1突变（ESR1 M）的患者（Lancet Oncol 2022; 23：1367）。在第3阶段Serena-6试验中正在研究类似的策略，在该试验中，在一线依赖细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂加芳香酶抑制剂（AI）中，但具有ESR1 M的抗激酶抑制剂（CDK4/6）的患者被随机地进行了一个或thera thera-py-py或SchelliTONTOR，它们是随机的。但是，Serena-6和Pada-1的主要终点是PFS，而不是总体表面。值得怀疑的是，在此环境中，单独的PFS福利是否足以建立实时ctDNA评估的临床益处。可行的，更具临床信息的终点是PFS2（从研究注册到第二个客观疾病进展或任何原因死亡的时间）。这种方法可以阐明基于分子进展的早期切换治疗是否具有临床益处，或者实际上并未改善预后。经过验证的PFS2或生存益处将支持MBC患者的实时CTDNA评估。
揭示结直肠癌对抗 EGFR 疗法的获得性耐药性：一条漫长而曲折的道路
获得性耐药性的出现限制了抗 EGFR 疗法西妥昔单抗和帕尼单抗在转移性结直肠癌中的疗效。在过去十年中，临床前和临床队列研究发现了基因组变异，这些变异赋予 EGFR 阻断下的肿瘤细胞选择性优势，主要是下游 RAS-MEK 信号的重新激活和 EGFR 胞外域 (EGFR-ECD) 的突变。液体活检 (ctDNA 基因分型) 已成为一种极佳的工具，可轻松监测患者血液中基因组变异耐药性的动态，并选择患者再次接受抗 EGFR 疗法。因此，多项临床试验表明，使用 ctDNA 对基因组选择的患者再次接受抗 EGFR 疗法具有临床益处。然而，除了基因组学之外，抗药性的其他机制（主要与肿瘤微环境有关）已被揭示，特别是与接受化疗为基础的多药一线治疗的患者有关。本综述探讨了介导对抗 EGFR 疗法的继发性抗药性的多方面机制的复杂性以及规避获得性抗药性的潜在治疗策略。
回顾性分析液体活检对 Her2 阳性晚期乳腺癌患者治疗变化的成本效益
背景：乳腺癌在世界范围内发病率很高，导致医疗费用高昂。HER2 阳性亚型占所有乳腺癌的 30%，预后不良。接受抗 HER2 疗法治疗的患者经常产生耐药性，需要改变药物治疗。液体活检是一种微创且易于获取的技术，具有高灵敏度和特异性，甚至可以在出现临床表现之前检测出分子治疗耐药性，因此可用于减少不必要的抗 HER2 治疗费用。目标：评估使用液体活检（ctDNA 检测）确定哥伦比亚 HER2 阳性晚期乳腺癌女性治疗变化的成本效益。方法：我们使用决策树模型和确定性分析进行了经济评估，基于文献搜索一线和二线治疗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、多西他赛和 TDM1）；耐药性；结果；以及检测分子耐药性的测试的灵敏度和特异性。使用质量调整生命年 (QALY) 评分来衡量有效性，成本来自具有国家效度的数据库、供应商、哥伦比亚药品价格信息系统 (SISMED) 和当地研究。结果：与未进行液体活检的常规治疗相比，常规治疗中使用液体活检 (ctDNA 检测) 更昂贵且效果更差 (分别为 177,985.35 美元和 0.533889206 QALY)。与常规方法相比，液体活检的增量成本为 7,333.17 美元，增量有效性为 0.00042256 QALY。结论：目前在哥伦比亚，将液体活检纳入 HER2 阳性晚期乳腺癌的治疗被认为是不适用的，因为它不具成本效益。我们的结果为改善哥伦比亚 ctDNA 检测的开发和实施打开了一扇机会之窗，有可能降低目前的成本。需要更多关于该测试效用的证据，这取决于哥伦比亚和其他国家的财政能力。关键词：成本效益、液体活检、生物标志物、乳腺癌
在加拿大倡导肿瘤相关终点 (CORE)：临床试验中的替代终点和早期癌症的报销决策
缩写：CR，完全缓解；ctDNA，循环肿瘤 DNA；DFS，无病生存期；EFS，无事件生存期；iDFS，无侵袭性疾病生存期；MFS，无转移生存期；MPR，主要病理缓解；ORR，总体反应率；OS，总生存期；pCR，病理完全缓解；PFS，无进展生存期；PSA，前列腺特异性抗原；QoL，生活质量；RFS（复发），无复发生存期；RFS（复发），无复发生存期
离子通道调节肠道免疫 无尿细胞的DNA多仪检测MRD并预测膀胱癌患者的存活 1型糖尿病儿童糖尿病性酮症酸中毒后的认知功能 通过美国食品和药物管理局美国医学毒理学学院COVID-19毒物药物毒理学项目 数字共享@贝克尔 - 华盛顿大学 NRAS突变物黑色素瘤中对免疫检查点抑制剂治疗的客观反应：系统评价和荟萃分析 神经网络预测用体外膜氧合治疗的小儿患者的射线照相脑损伤 针对AML和ALL -Digital Commons@Becker 以CXCR4为目标 tert，CNS恶性肿瘤的启动子
循环肿瘤DNA（CTDNA）敏感性仍然是膀胱癌患者分子残留疾病（MRD）检测的敏感性。为了解决这个问题，我们专注于最靠近该疾病，尿液和分析的尿液肿瘤DNA的生物流体。我们通过深层测序（UCAPP-SEQ）将超低通的整个基因组测序（ULP-WGS）与尿癌个性化的亲填充（ULP-WGS）整合在一起，以实现敏感的MRD检测并预测总体存活。变体等位基因频率，推断的肿瘤突变负担和无尿细胞DNA（CFDNA）的拷贝数衍生肿瘤分数水平的明显预测的病理完全反应状态，远胜于血浆CTDNA的能力。将这些尿液CFDNA衍生的因子具有带有一口输出的交叉验证的随机森林模型，对于预测有关金标准手术病理学的残留疾病的敏感性为87％。Kaplan - Meier分析该模型的患者具有MRD，这是通过COX回归分析证实的。对肌肉侵入性，新辅助化疗和持有验证亚组进行的其他生存分析证实了这些发现。总而言之，我们促进了来自74例局部膀胱癌患者的尿液样本，并使用尿液CFDNA多词敏感地检测MRD并准确预测生存率。