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ctDNA 在免疫方面的监管意义
摘要 在精准肿瘤学时代，循环肿瘤 DNA (ctDNA) 正成为一种诊断和管理癌症患者的微创方法，并可作为临床试验中的一种富集工具。近年来，美国食品药品监督管理局已批准多种基于 ctDNA 的伴随诊断检测，以确保靶向疗法的安全有效，并且基于 ctDNA 的检测也正在开发中，以用于免疫肿瘤学疗法。对于早期实体瘤癌症，ctDNA 可能尤为重要，因为它可检测分子残留病 (MRD)，以支持及早实施辅助或升级疗法，防止转移性疾病的发展。临床试验也越来越多地使用 ctDNA MRD 进行患者选择和分层，最终目标是通过使用丰富的患者群体来提高试验效率。在将 ctDNA 视为支持监管决策的功效反应生物标志物之前，有必要对 ctDNA 检测和方法进行标准化和协调，并进一步对 ctDNA 作为预后和预测生物标志物进行临床验证。
传播科学和疾病系
•使用ctDNA预测黑色素瘤主要研究者对病情疗法的反应：Jessica Cintolo-Gonzalez，MD Lay摘要：黑色素瘤已通过FDA批准的Talimogenelaherparepepvec®（Imlylylylylylylyparpvectecte）通过Incoption（talimygeen）（talimogene laherlyagepvec）进行治疗。这包括每2-3周注射一次。有时由于肿瘤的进展或完整的临床反应而导致的不连续治疗是一个非常明确的决定，导致没有进一步的注射病变，但如果随着时间的流逝，病变的稳定性稳定时，停止注射的决定可能是具有挑战性的。这可能会发生，因为身体检查或射线照相发现并不总是表明存在可行的肿瘤。使用循环肿瘤DNA（CTDNA）监测血液中肿瘤的存在，越来越多地用作预测疾病的存在和对癌症疗法的反应的一种方式。因此，我们认为，测试商业上可用的CTDNA测试（Signateratm），因为它能够反映用TVEC治疗的黑色素瘤患者的存在/不存在可行肿瘤的能力，可以将该平台识别为有价值的工具，可以为这些具有挑战性的治疗决策提供信息。• Determining Patient Outcomes in the Treatment of Mesothelioma with Proteomic Fingerprints Principal Investigators: Brian Cunniff, PhD & Christopher Landry, PhD Lay Summary: The goal of this study is to use proteomics to identify patterns of protein up- and down-regulation in malignant pleural effusion (MPE) fluid of patients diagnosed with mesothelioma.硫代（RSO-021）是一种新的治疗方法，该治疗方法是通过直接给药到胸膜腔（NCT05278975）对1期Mitope试验进行了测试。鉴于间皮瘤从诊断点开始迅速发展，并且在一线和二线治疗后，在早期阶段制定有效的治疗策略很重要。目前，缺乏对影响患者对RSO-021反应的因素的理解。• Impact of environmental toxins on BRPF1 bromodomain acetylated lysine recognition in leukemogenesis Principal Investigator: Karen C. Glass, PhD Lay Summary: Leukemia is a cancer of the blood caused by both genetic and environmental factors that cause the bone marrow cells to grow too rapidly, which interferes with the function of normal red blood cells in transporting oxygen around our body.暴露于有毒物质（即苯和烟草烟雾），农药甚至是土壤中的镍都是患白血病的危险因素。也已知它们会改变我们细胞中对于调节细胞生长很重要的化学信号传导模式。我们建议开发新方法，以识别和表征与这些化学信号结合的蛋白质的相互作用，以确定环境毒素如何改变结合相互作用并促进白血病的发展。
在Polarix研究中，患者（PTS）的循环肿瘤DNA（CTDNA）状态和临床结局（PTS）（PTS）（pts）
AFH: Consulting or advisory roles (Bristol-Myers Squibb, Seattle Genetics, Merck, Genentech, Inc./ F. Hoffmann-La Roche Ltd, AstraZeneca/Medimmune, ADC Therapeutics, Takeda, AstraZeneca/Medimmune, Karyopharm, ADC, Regeneron, Genmab, Tubulis GmbH, Pfizer, Adicet Bio，Caribou Biosciences，Abbvie）;旅行，住宿，费用（Bristol-Myers Squibb）；研究资金（Bristol-Myers Squibb，Merck，Genentech，Inc./f。Hoffmann-La Roche AG，风筝，Gilead Company，Astrazeneca，Seattle Genetics，Gilead Sciences，ADC）； ST：就业（Genentech，Inc。）；领导力（F. Hoffmann-La Roche）； LHS: Consulting or advisory role (Celgene, AbbVie, Seattle Genetics, TG Therapeutics, Janssen, Amgen, F. Hoffmann-La Roche/Genentech, Inc., Gilead Sciences, Lundbeck, Amgen, Apobiologix, Karyopharm Therapeutics, Kite, a Gilead Company, Merck, Takeda, Teva, TG Therapeutics,阿斯利康（Astrazeneca），Acerta Pharma，Morphosys，Incyte，Debiopharm群，Sandoz-Novartis，Genmab，Verastem）; Honoraria（Amgen，Apobiologix，Abbvie，Celgene，Gilead Sciences，Janssen-Ortho，Karyopharm Therapeutics，Lundbeck，Merck，F。Hoffmann-La Roche La Roche Ltd/Genentech Ltd/Genentech Ltd/Genentech，Inc. Debiopharm群，Sandoz-Novartis，Verastem，Genmab）；研究资金（F. Hoffmann- La Roche Ltd/Genentech，Inc。，Teva）； FJ：咨询或咨询角色（F. Hoffmann-La Roche Ltd）； Honoraria（F. Hoffmann-La Roche Ltd，Celgene，Janssen，Abbvie/Genentech，Inc。）; GL：咨询或咨询角色（Genentech，Inc./f。Hoffmann-La Roche Ltd, Janssen-Cilag, Bristol-Myers Squibb, Novartis, MorphoSys, AstraZeneca, Gilead Sciences, Genmab/Seattle Genetics, Incyte, ADC Therapeutics, AbbVie, Genase, Immagene, Hexal, Lilly, Sobi, PentixaPharm, Miltenyi Biomedicine, Karyopharm Therapeutics）；旅行，住宿，费用（Janssen-Cilag，Genentech，Inc./f。Hoffmann-La Roche Ltd，Abbvie，Gilead Sciences）;专家证词（F. Hoffmann-La Roche Ltd）； Honoraria（Janssen-Cilag，F。Hoffmann-La Roche Ltd/Genentech，Inc。），Astrazeneca，Bristol-Myers-Myers Squibb，Gilead Sciences，Novartis，Abbvie，Genmab/Genmab/Seattle Genetics，Constellation Genetics，Constellation Pharmaceuticals，adc Therapeuticals，adc Therapeutics，Incyte，Incyte，Sobi），Sobi）;研究资金（Janssen-Cilag，F。Hoffmann-La Roche Ltd/Genentech，Inc。，Astrazeneca，Aquinox，Aquinox，Aquinox，Bayer，Gilead Sciences，Morphosys，Morphosys，Verastem，Verastem，Agios）; MT：咨询或咨询角色（Takeda，Bristol-Myers Squibb，Incyte，Abbvie，Amgn，F。Hoffmann-La Roche Ltd，Gilead Sciences，Janssen，Morphosys，Morphosys，Novartis）;旅行，住宿，费用（Gilead Sciences，Takeda，Bristol-Myers Squibb，F。Hoffmann-La Roche Ltd，Janssen，Abbvie）； Honoraria（Janssen，Gilead Sciences，Takeda，Bristol-Myers Squibb，Amgen，Abbvie，F。Hoffmann-La Roche Ltd，Morphosys，Morphosys，Novartis）; GS：咨询或咨询角色
探索循环肿瘤 DNA (ctDNA) 在非...中的作用
1 印第安纳大学医学院内科系、血液学/肿瘤学分部、印第安纳大学梅尔文和布伦西蒙癌症中心，美国印第安纳州印第安纳波利斯 46202 2 华盛顿大学医学院放射肿瘤学系、癌症生物学分部，美国密苏里州圣路易斯 63110 3 凯斯西储大学大学医院塞德曼癌症中心医学系、实体肿瘤肿瘤学分部，美国俄亥俄州克利夫兰 44106 4 南佛罗里达大学公共卫生系，12902 Magnolia Drive，佛罗里达州坦帕市 33612，美国 5 莫菲特癌症中心和研究所胸部肿瘤学系，佛罗里达州坦帕市 33612，美国 6 南佛罗里达大学莫尔萨尼医学院肿瘤科学系，佛罗里达州坦帕市 33612，美国 * 通讯作者： bruna.pellini@moffitt.org † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
使用 1 例 ctDNA 纵向监测疾病负担和反应
此预印本的版权所有者此版本于 2022 年 1 月 18 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.01.15.476442 doi：bioRxiv preprint
用于检测实体肿瘤微小残留病的商业化 ctDNA 检测
摘要 通过液体活检检测循环肿瘤 DNA 已成为癌症患者的重要诊断测试。虽然某些旨在检测循环肿瘤 DNA 的商业液体活检平台已获准用于指导晚期实体瘤的临床决策，但这些检测方法在非转移性疾病治愈性治疗后检测微小残留病的临床实用性目前有限。预测疾病反应和复发对提高新辅助和辅助疗法的有效实施具有相当大的潜力。因此，许多公司正在迅速投资开发液体活检平台，以在微小残留病环境中检测循环肿瘤 DNA。在这篇综述中，我们讨论了用于检测实体瘤循环肿瘤 DNA 微小残留病的商业液体活检平台的开发和临床实施。在这里，我们旨在强调能够高度灵敏地检测肿瘤衍生的基因组变异的技术特性、区分这些商业平台的因素，以及正在进行的试验，这些试验旨在使用基于循环肿瘤 DNA 的微小残留病检测来增加液体活检的临床实施。
评估肿瘤异质性：在免疫肿瘤学时代整合组织和循环肿瘤DNA（CTDNA）分析 - 血液TMB与组织TMB
摘要组织肿瘤突变负担（TTMB）的计算以有助于癌症治疗选择。高TTMB预测非小细胞肺癌患者对免疫疗法的有利反应。 据报道，来自循环肿瘤DNA的血液TMB（BTMB）具有相似的预测能力，并已被提议作为TTMB的替代方案。 在许多研究中，不仅TTMB和BTMB并不一致，而且正如我们小组先前报道的那样，预测结果相互矛盾。 这意味着BTMB不是TTMB的替代品，而是可能包含肿瘤异质性的复合指数。 在这里，我们提供了TMB的预测能力的详细概述，讨论与TMB一起使用肿瘤异质性来预测治疗反应的使用，并回顾了几种肿瘤异质性评估的方法。 此外，我们提出了一种假设方法来估计肿瘤异质性并触及其临床意义。高TTMB预测非小细胞肺癌患者对免疫疗法的有利反应。据报道，来自循环肿瘤DNA的血液TMB（BTMB）具有相似的预测能力，并已被提议作为TTMB的替代方案。在许多研究中，不仅TTMB和BTMB并不一致，而且正如我们小组先前报道的那样，预测结果相互矛盾。这意味着BTMB不是TTMB的替代品，而是可能包含肿瘤异质性的复合指数。在这里，我们提供了TMB的预测能力的详细概述，讨论与TMB一起使用肿瘤异质性来预测治疗反应的使用，并回顾了几种肿瘤异质性评估的方法。此外，我们提出了一种假设方法来估计肿瘤异质性并触及其临床意义。
评估早期 ctDNA 动态以预测转移性乳腺癌靶向治疗的疗效：plasmaMATCH 试验的结果
plasmaMATCH 由英国癌症研究中心 (CRUK/15/010, C30746/A19505) 资助，并得到了阿斯利康、Puma Biotechnology、Guardant Health 和 Bio-Rad 的额外支持。衷心感谢所有试验参与者及其家人。我们感谢 Breast Cancer Now 为这项工作提供资金，这是对伦敦癌症研究所托比罗宾斯乳腺癌研究中心的计划资助的一部分。还要感谢参与中心的工作人员、ICR-CTSU 试验团队、中央实验室的工作人员以及乳腺癌现在托比罗宾斯研究中心生物信息学核心设施的 Syed Haider 及其团队提供的生物信息学支持。plasmaMATCH 由癌症研究所和皇家马斯登国家医疗服务基金会共同赞助。ICR-CTSU 由英国癌症研究中心核心拨款 (C1491/A25351) 资助。 plasmaMATCH 得到了英国曼彻斯特克里斯蒂医院的国家卫生研究院 (NIHR) 曼彻斯特临床研究中心、英国癌症研究中心剑桥中心、剑桥 NIHR 生物医学研究中心和英国剑桥剑桥实验癌症医学中心的支持。plasmAATCH 在英格兰的参与点得到了 NIHR 临床研究网络的支持，在苏格兰得到了首席科学家办公室的支持，在威尔士得到了威尔士健康与护理研究中心的支持。本研究是由皇家马斯登国家医疗服务基金会 NIHR 生物医学研究中心和英国伦敦癌症研究所支持的独立研究。所表达的观点为作者的观点，不一定代表 NIHR 或卫生与社会保健部的观点。作者还感谢 plasmaMATCH 试验管理小组、独立数据监测委员会和试验指导委员会中对试验进行监督的过去和现在的同事。
构建用于检测KRAS/NRAS/EGFR/BRAF/MET突变的参考材料面板
摘要背景缺乏高质量的下一代测序（NGS）参考材料（RM）阻碍了中国液体活检的临床使用。目的本研究旨在在非小细胞肺癌（NSCLC）相关的KIT肺癌（NSCLC）肉瘤病毒癌（KRAS）/神经母细胞瘤ras Oncogene（NRAS）/epidermal brfe（egigermal raf）（egigermal raf）（egigermal raf）（e-graf）brf）（e-eg ki tipp）（e-eg ki tipp raf）（e-graf）（egigermal raf）（e-eg kin frffipp raf） 目的旨在开发全国RM外部质量评估和绩效评估。 ）/间质 - 上皮过渡因子（MET）遗传测定，使用血浆循环肿瘤DNA（CTDNA）。 方法由NGS检测到并通过Sanger测序进行验证以建立RM。 细胞系基因组DNA被剪切，并以10％浓度刺激基底等离子体CfDNA。 然后，通过四个测序平台确定校准精度。 平均值被以基础等离子体为RM面板的0.1％，0.1％，0.3％，1％和3％的浓度。 然后，邀请五名制造商评估RM面板的性能。 结果选择了20个具有23个临床重要突变的细胞系，包括KRAS中的六个突变，NRAS中的两个突变，三个突变，在BRAF中进行了3个突变，在磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶3-激酶催化亚基α（PIK3CA）中，六个突变，其中6个突变，其中有6个突变，pik3CA（PIK3CA），六个中的EGFR中的6个EGFR，EGFR，一个EGFR增益（4-5-5概率）和一份（2-5）。 RM面板由87个样本组成，包括以四个浓度（0.1％，0.3％，1％和3％），一个MET增益，一个EGFR增益和一种野生型的21个突变。目的旨在开发全国RM外部质量评估和绩效评估。 ）/间质 - 上皮过渡因子（MET）遗传测定，使用血浆循环肿瘤DNA（CTDNA）。 方法由NGS检测到并通过Sanger测序进行验证以建立RM。 细胞系基因组DNA被剪切，并以10％浓度刺激基底等离子体CfDNA。 然后，通过四个测序平台确定校准精度。 平均值被以基础等离子体为RM面板的0.1％，0.1％，0.3％，1％和3％的浓度。 然后，邀请五名制造商评估RM面板的性能。 结果选择了20个具有23个临床重要突变的细胞系，包括KRAS中的六个突变，NRAS中的两个突变，三个突变，在BRAF中进行了3个突变，在磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶3-激酶催化亚基α（PIK3CA）中，六个突变，其中6个突变，其中有6个突变，pik3CA（PIK3CA），六个中的EGFR中的6个EGFR，EGFR，一个EGFR增益（4-5-5概率）和一份（2-5）。 RM面板由87个样本组成，包括以四个浓度（0.1％，0.3％，1％和3％），一个MET增益，一个EGFR增益和一种野生型的21个突变。目的旨在开发全国RM外部质量评估和绩效评估。 ）/间质 - 上皮过渡因子（MET）遗传测定，使用血浆循环肿瘤DNA（CTDNA）。 方法由NGS检测到并通过Sanger测序进行验证以建立RM。 细胞系基因组DNA被剪切，并以10％浓度刺激基底等离子体CfDNA。 然后，通过四个测序平台确定校准精度。 平均值被以基础等离子体为RM面板的0.1％，0.1％，0.3％，1％和3％的浓度。 然后，邀请五名制造商评估RM面板的性能。 结果选择了20个具有23个临床重要突变的细胞系，包括KRAS中的六个突变，NRAS中的两个突变，三个突变，在BRAF中进行了3个突变，在磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶3-激酶催化亚基α（PIK3CA）中，六个突变，其中6个突变，其中有6个突变，pik3CA（PIK3CA），六个中的EGFR中的6个EGFR，EGFR，一个EGFR增益（4-5-5概率）和一份（2-5）。 RM面板由87个样本组成，包括以四个浓度（0.1％，0.3％，1％和3％），一个MET增益，一个EGFR增益和一种野生型的21个突变。目的旨在开发全国RM外部质量评估和绩效评估。 ）/间质 - 上皮过渡因子（MET）遗传测定，使用血浆循环肿瘤DNA（CTDNA）。方法由NGS检测到并通过Sanger测序进行验证以建立RM。细胞系基因组DNA被剪切，并以10％浓度刺激基底等离子体CfDNA。然后，通过四个测序平台确定校准精度。平均值被以基础等离子体为RM面板的0.1％，0.1％，0.3％，1％和3％的浓度。然后，邀请五名制造商评估RM面板的性能。结果选择了20个具有23个临床重要突变的细胞系，包括KRAS中的六个突变，NRAS中的两个突变，三个突变，在BRAF中进行了3个突变，在磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶3-激酶催化亚基α（PIK3CA）中，六个突变，其中6个突变，其中有6个突变，pik3CA（PIK3CA），六个中的EGFR中的6个EGFR，EGFR，一个EGFR增益（4-5-5概率）和一份（2-5）。RM面板由87个样本组成，包括以四个浓度（0.1％，0.3％，1％和3％），一个MET增益，一个EGFR增益和一种野生型的21个突变。所有五家公司的3％，1％和0.3％样本的检测率为100％。对于0.1％的浓度，15个样本的结果不一致，但至少有3家公司对每个突变都有正确的结果。为等离子ctDNA的KRAS / NRAS / EGFR / BRAF / MET突变面板的结论RM开发了，这对于对独立实验室的性能的质量控制至关重要。