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通过定向进化和计算建模构建富含 sp3 的多环化合物的生物催化策略
利用工程酶进行催化为活性药物的生产提供了更有效的途径。然而，生物催化在早期药物发现活动中的潜力仍未得到充分开发。在这项研究中，我们开发了一种生物催化策略，通过苯并噻吩和相关杂环的分子内环丙烷化来构建富含 sp 3 的多环化合物。我们进化出了两种具有互补区域异构体选择性的卡宾转移酶，以催化在杂环的 C2 或 C3 位上带有重氮酯基的苯并噻吩底物的立体选择性环化。我们通过结合晶体学和计算分析阐明了这些反应的详细机制。利用这些见解，可以将其中一种生物催化剂的底物范围扩大到包括以前不反应的底物，这凸显了整合进化和理性策略来开发用于新自然转化的酶的价值。这里获得的分子支架具有三维和立体化学复杂性以及“三元律”特性的组合，这使得它们对于基于片段的药物发现活动具有很高的价值。
表现出量子相干性的大环平行二聚体...
摘要：单重态裂变 (SF) 是量子信息科学中一种很有前途的方法，因为它可以通过与温度无关的光激发产生自旋纠缠的五重态三重态对。然而，在室温下合理实现量子相干性仍然具有挑战性，这需要精确控制三重态对的方向和动力学。本文表明，通过在大环内平行且紧密靠近地排列两个并五苯发色团，可以在室温下实现五重态多激子的量子相干性。通过在醛修饰的并五苯衍生物之间建立动态共价席夫碱键，可以高产率地选择性合成大环平行二聚体-1 (MPD-1)。MPD-1 在聚苯乙烯薄膜中表现出快速亚皮秒 SF 并产生自旋极化的五重态多激子。此外，MPD-1五重态的相干时间T2即使在室温下也长达400 ns。这种大环平行二聚体策略为未来利用分子多层量子比特的量子应用开辟了新的可能性。
广泛发现化学多样化的结构化宏观寡酰胺
具有四个或更少氨基酸的小型大环是已知的最有效的天然产品之一，但目前无法系统地生成此类化合物。我们描述了一种计算方法，用于识别由Alpha，beta，Gamma和其他17种其他氨基酸骨干化学组成的有序的大环，我们用来预测1490万个闭合周期，由> 42,000个> 42,000个单体组合组成。我们化学合成18个大环，预测将采用单个低能状态并确定其X射线或核磁共振结构。其中15个非常接近设计模型。我们通过开发具有当前感兴趣的三种蛋白质靶标的选择性抑制剂来说明这些大环设计的治疗潜力。通过开放宽敞的易于合成的类似药物的大环，我们的结果应大大增强基于结构的药物设计。m
发现和化学优化有效的双循环（...
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本于2024年4月9日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.03.20.581580 doi：Biorxiv Preprint
大环双锁“开启”药物在癌细胞中的选择性和无痕释放
摘要：尽管该领域取得了开创性的进展，但由于药物过早释放到血液中以及生物分布不良，药物安全性和有效性仍然是一个问题。为了克服这些限制，我们报告了基于动态共价键的药物环化，以设计小分子抗癌药物喜树碱 (CPT) 的双重锁定。药物活性被氧化还原响应的二硫化物和 pH 响应的硼酸-水杨基羟肟酸酯“锁定”在环状结构中，并且仅在酸性 pH、活性氧和谷胱甘肽存在下通过无痕释放开启。值得注意的是，双重响应的 CPT 比不可裂解（永久闭合）类似物活性更高（100 倍）。我们进一步在主链中加入了生物正交手柄，用于功能化生成环状锁定、细胞靶向的肽和蛋白质 CPT，用于药物的靶向递送和在三阴性转移性乳腺癌细胞中的无痕释放，以在低纳摩尔浓度下抑制细胞生长。
抗菌，DNA光裂解和新准备的基于Schiff的大环复合物
抽象的简介和目标。目前，几种微生物疾病是突出的，并且在全球范围内引起关注。这项研究的目的是检查新合成的四元大环络合物对不同性菌株的抗菌潜力。大环脚手架因其独特的特性和靶向各种微生物的能力而引起了一种生物活性超分子化学的关注。因此，本研究的目的是开发一系列具有生物活性的基于金属金属的大环。材料和方法。通过模板方法合成所有大环化合物，并通过摩尔电导，元素研究以及光谱和磁研究验证。通过服用氨苄青霉素作为标准参考药物，评估了所有金属复合物的抗菌活性（MTCC 739）和金黄色葡萄球菌（MTCC 731）细菌菌株的抗菌活性。DNA光电分析电位。结果。结果揭示了通过金属的四氮键捕获而形成了新型大环复合物。铜的复合物具有针对金黄色葡萄球菌的强大潜力，因为铜和镍都显示出良好的DNA光裂解电位。结论。这些发现认可这些大环脚手架的生物医学相关性，这表明在靶向药物输送和潜在的临床应用中进一步进行了进一步的途径。构建的八面体几何形状增强了我们对它们结构方面的理解。关键字。这项研究为该领域做出了实质性的贡献，为晚期抗菌设计和应用的未来研究奠定了基础。抗细菌，DFT，DNA光裂，分子对接，模板方法
使用环状伏安法的壳聚糖/还原石墨烯氧化石墨烯/锰二氧化碳改性电极检测胆固醇
Div> A Department of Chemistry, Faculty of Mathematics and Natural Science, University of North Sumatra, Medan, 20155, North Sumatra, Indonesia B Center of Excellent Chitosan and Advance Materials, University of North Sumatra, 20155, Medan, Indonesia C Department of Pharmacology and Therapeutics, Faculty of Medicine, University Mechanical Engineering, Faculty of Engineering, Mercu Buana University, West Jakarta, Indonesia E伦敦大学学院材料发现研究所，伦敦大学学院，WC1E 7JE，英国f物理学系，数学和自然科学学院，化学工程学院，化学工程，工程学院，麦加塞拉比大学，麦加，麦卡，班达·阿塞23245
通过定向进化和计算建模构建富含 sp3 的多环化合物的生物催化策略
在 MD 轨迹中，分子重新定向，使得噻吩环位于血红素环 C 上方（1a 中为环 B），并且甲氧基的极性氧原子指向溶剂（图 6c）。相反，使用 6Me 取代的底物（2j）的 MD 模拟显示苯并噻吩环深深嵌入酶口袋中并远离溶剂（图 6c），其构象与底物 1a 和 5-OMe 底物不同。通过实验，酶对这些底物的活性遵循 2f（5-OMe）> 1a> 2j（6-Me）的顺序（图 3a）。由于该趋势与 MD 模拟确定的相应 TS 中苯并噻吩环对溶剂的暴露程度相关，我们假设底物
双环肽的发现和表征（...
摘要：胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP) 是一种上皮来源的促炎细胞因子，与哮喘和其他过敏性疾病的发展有关。我们利用 Bicycle Therapeutics 的专有噬菌体展示平台来识别对 TSLP 具有高亲和力的双环肽 (Bicycles)，由于它与两种受体形成的扩展蛋白质 - 蛋白质相互作用，因此很难用传统的小分子对 TSLP 进行药物治疗。结果表明，命中系列可与热点中的 TSLP 结合，IL-7R α 也使用此热点。在与 TSLP 结合的小肽的第一个 X 射线晶体结构和关键代谢物的鉴定的指导下，我们能够提高该系列在肺 S9 级分中的蛋白水解稳定性，而不会牺牲结合亲和力。这产生了强效的 Bicycle 46，其对 TSLP 具有纳摩尔亲和力（ KD = 13 nM），血浆清除率低至 6.4 mL/min/kg，给大鼠静脉注射后的有效半衰期为 46 分钟。■ 简介
三环抗抑郁药对患有重度抑郁症的成年人的有益和有害作用：进行荟萃分析和试验顺序分析的系统评价
抽象问题三环抗抑郁药用于治疗全球抑郁症，但尚未系统地评估不良影响。我们的目标是评估所有三环抗抑郁药对患有重度抑郁症的成年人的有益和有害作用。研究选择和分析我们通过荟萃分析和试验顺序分析进行了系统的综述。我们从成立到2023年1月从中央，MEDLINE，EMBASE，LILACS和其他来源搜索了比较患有严重抑郁症的成年人的三轮车抗抑郁药与安慰剂或“活跃的安慰剂”的随机临床试验。主要结果是在17项汉密尔顿抑郁量表（HDRS-17），严重的不良事件和生活质量上测量的抑郁症状。最小的重要差异定义为HDRS-17的三个点。调查结果我们包括103个随机的试验，将10590名参与者随机。所有结果都是偏见的高风险，证据的确定性非常低或很低。所有试验仅在随机分析后最多12周的治疗期结束时评估结果。荟萃分析和试验顺序分析显示，与安慰剂相比，三环抗抑郁药的有益作用的证据（平均差异-3.77 HDRS-17点； 95％CI-5.91至-1.63; 17个试验）。荟萃分析表明，与安慰剂在严重不良事件上（OR 2.78; 95％CI 2.18至3.55; 35个试验）相比，三环抗抑郁药的有害作用有害作用，但未达到所需的信息大小。Prospero注册号CRD42021226161。在103个关于生活质量和t检验的试验中，只有2个没有显示出差异的证据。结论三环抗抑郁药的长期影响以及对生活质量的影响尚不清楚。短期结果表明，三环抗抑郁药可能会减轻抑郁症状，同时增加严重不良事件的风险，但这些结果基于低和非常低的确定性证据。