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灭活全病毒颗粒流感病毒疫苗免疫可改善食蟹猴的体液反应状况
1 日本札幌北海道大学全球合作研究与教育机构 (GI-CoRE) 全球人畜共患病控制站，2 澳大利亚墨尔本墨尔本大学彼得·多尔蒂感染与免疫研究所微生物学与免疫学系，3 日本札幌北海道大学国际人畜共患病控制研究所，4 日本熊本 KM Biologics 有限公司，5 日本大津滋贺医科大学病理学系发病机理与疾病调控科，6 澳大利亚墨尔本伯内特研究所免疫疗法组，7 澳大利亚墨尔本莫纳什大学中央临床学院免疫学与病理学系，8 澳大利亚帕克维尔墨尔本大学病理学系，9 澳大利亚墨尔本莫纳什大学中央临床学院阿尔弗雷德健康中心传染病系墨尔本性健康中心
非人类灵长类动物、食蟹猴对含血凝素抗原和聚（I：C）佐剂的舌下流感疫苗的免疫反应中的分子事件
摘要：舌下疫苗具有诱导粘膜免疫以预防呼吸道病毒（包括严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 和流感）的益处，同时还可以实现无针自我给药。在之前的研究中，通过将重组 CoV-2 刺突蛋白受体结合域抗原与双链 RNA Poly(I:C) 佐剂相结合，创建了一种舌下 SARS-CoV-2 疫苗。这种疫苗在非人类灵长类动物食蟹猴身上进行了测试。本研究检查了含有血凝素 (HA) 抗原和 Poly(I:C) 佐剂的舌下流感疫苗引起的免疫和炎症反应，并评估了该疫苗在非人类灵长类动物中的安全性。含聚肌氨酸：胞苷酸佐剂的舌下疫苗可诱导粘膜和全身免疫。具体而言，舌下疫苗在唾液和鼻冲洗液中产生 HA 特异性分泌型 IgA 抗体，在血液中检测到 HA 特异性 IgA 和 IgG。根据血液检测结果和血浆 C 反应蛋白水平判断，这种疫苗似乎是安全的。值得注意的是，舌下疫苗接种既不会增加血液中炎症相关细胞因子（IFN-alpha、IFN-gamma 和 IL-17）的产生，也不会上调白细胞中促炎细胞因子（IL12A、IL12B、IFNA1、IFNB1、CD69 和颗粒酶 B）的基因表达。此外，DNA微阵列分析显示，舌下疫苗接种引起食蟹猴免疫相关反应相关基因表达变化的增强和抑制。因此，含Poly(I:C)佐剂的舌下疫苗是安全的，并且创造了增强和抑制免疫相关反应的平衡状态。
Evotec提出了2023财年的结果，并宣布重点重点重点放在有利可图的增长上
每种过表达临床前物种的主要肝OATP转运蛋白（分别用于大鼠，狗或cynomolgus猴子的OATP1B2，OATP1B4或OATP1B1）可能有用，可用于了解分子是否是肝脏活性转运蛋白的抑制剂。通常不为IC 50数据背面的化合物进行，表明抑制人OATP1B1的正相互作用潜力是考虑在临时性物种中进行体内相互作用研究的赞助商（例如，cynomolgus monkey）3那么，了解分子对临床前物种OATP的体外抑制潜力是有益的，以便将其置于暴露和帮助解释数据的情况下。
使用 Split AAV 进行体内遗传性眼病矫正-...
体外：293T、人类视网膜类器官、iPSC 衍生的 RPE、人类视网膜外植体、人类 RPE/脉络膜外植体 体内：C57BL/6J 小鼠（WT 和 Abca4 huG1961E）、非人类灵长类动物（食蟹猴）
701。实验移植：基本和翻译
图4。交叉反应性以及对人和cynomolgus猴子靶标的体外生物活性。（a）KD值通过表面播种共振测量。（b）通过CYNO CD16 +或人类CD56 + CD16 +效应细胞从人类供体中动员细胞中CD34 +动员细胞的体外杀死。图显示了在MP0621存在的情况下以E：T比5：1的24 h共培养时的靶细胞裂解。两个独立实验的代表性示例。（c）使用工程设计的目标细胞测量CD47的CKIT依赖性条件阻滞，以表达cynomolgus猴子CKIT和/或CD47（CHO-CKIT/CCD47或CHO-CCD47或CHO-CCD47）或CHO CHO细胞表达人类靶标（CHO-HCKIT/HCKIT/HCKD/HCD47或CHO-HCD47）。与MP0621和洗涤孵育后，将生物素化的α-CD47检测剂添加到细胞中，然后将链霉亲和素AF647添加到细胞中。获得的信号反映了细胞表面上可用的游离CD47的水平。
寡核苷酸疗法含有肽核酸...
在第1、3、5、5、8、15、22和29天，在3.75、15、37.5和60 mg/kg/剂量下皮下施用APT-110。在给药上治疗剂量后立即观察到血小板和补体途径的短暂激活。肾脏和肝组织学改变也被发现。
静脉注射AAV基因治疗用于治疗SOD1-ALS的静脉输送可提供NHP
在cynomolgus monkeys中静脉内给药Vy9323导致颈脊髓和腰椎脊髓中的大量载体基因组递送（A，B），并在颈椎和腰椎脊髓腹侧角组织（C，D）和Laser捕获的电动机（C，D）和Laser Captured captured的SOD1 mRNA减少。vy9323可大大降低颈脊髓中的SOD1 mRNA。黑色箭头代表表达许多SOD1 mRNA副本的细胞，红色箭头指示表达更少副本的细胞。在输送标记有效载荷和VY9323 CAPSID后，自动检测运动神经元转导，确定了85-94％的神经元在宫颈，胸腔和腰椎转导85-94％。
215515Orig1s000 非临床评论
卫生与公众服务部 公共卫生服务部 食品药品管理局 药物评估和研究中心 ________________________________________________________________ 日期：2022 年 5 月 31 日 来自：Lois M. Freed 博士 药理学/毒理学-神经科学部主任 神经科学办公室 主题：NDA 215515 (Amvuttra, vutrisiran) ________________________________________________________________ Alnylam Pharmaceuticals 于 2021 年 4 月 14 日提交了 NDA 215515，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病。推荐的给药方案为每 3 个月 25 毫克（Q3M），在人类中血浆 C max 和 AUC 分别为 0.12 µ g/mL 和 0.80 µ g*hr/mL。为支持 NDA 批准而提交的非临床研究与临床开发期间部门提供的建议和反馈一致。Hawver 博士审查了非临床数据（药理学/毒理学 NDA 审查和评估，NDA 215515，David B. Hawver，博士，2022 年 3 月 2 日）。Hawver 博士得出结论，非临床数据足以支持 NDA 的批准，其中 2 年小鼠和大鼠致癌性研究是上市后要求 (PMR)。Vutrisiran 是一种 21 核苷酸 siRNA-GalNAc 结合物，靶向突变型和野生型 (WT) 转甲状腺素蛋白 (TTR) mRNA。在输送到肝脏并掺入 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 后，vutrisiran 会导致 TTR mRNA 敲低，随后突变型和 WT TTR 蛋白的形成减少。人类和食蟹猴的 TTR mRNA 结合区完全同源，但啮齿动物（小鼠、大鼠）或兔子的 TTR mRNA 结合区不完全同源。因此，vutrisiran 仅在猴子中具有药理活性。在符合 GLP 标准的 Sprague Dawley (SD) 大鼠（13 周，6 个月）和食蟹猴（13 周，9 个月）的皮下 (SC) 毒性研究中测试了 vutrisiran 的一般毒性。
SHR-A1811，一种新型抗HER2抗体 - 药物结合物，具有最佳的药物与抗体比，优越的旁观者杀戮效果和有利的安全概况
SHR169265比SHR197971（DXD类似物）表现出更好的渗透性，更强的细胞毒性和更快的全身清除率。SHR-A1811的药物与抗体比（DAR）通过平衡功效和毒性优化为6。SHR-A1811显示出对各种细胞系的HER2依赖性生长抑制作用，以及理想的旁观者杀死能力。SHR-A1811以剂量依赖性的方式导致肿瘤生长抑制甚至消退，至少与HRA18-C015（T-DXD的生物仿制药）和抗HER2-SHR2-SHR2-SHR169265（DAR 8）在具有HER2表达水平范围范围的多个Xenograft模型中。SHR-A1811表现出良好的药代动力学特征，在不同物种的血浆中出色的稳定性以及有利的临床前安全性。cynomolgus猴子中最高的非毒性剂量（HNSTD）为40 mg/kg，胸腺作为主要靶器官。
GNC-038，一种四特异性抗体
双特异性T细胞参与者可以介导单个抗原特异性细胞胞溶液，但不能避开克隆复发，也不能改变免疫抑制性的癌细胞表面体。通过介导直接抗肿瘤活性的八度，四特异性抗体GNC-038，作为CD19特异性T细胞转化器起作用，但进一步，基于其4个结合位点，GNC-038克服了PD-L1对T细胞抑制T细胞的抑制作用（αCD19，αCD33，αCD3，ac），αCD3，ac）。 GNC-038的抗肿瘤活性是通过在T细胞上激活CD3和4-1BB信号的介导的，并靶向在恶性细胞上表达的CD19和PD-L1。 临床前研究表明，GNC-038具有强大的抗恶性细胞活性。 考虑到其在cynomolgus猴子中的有利耐受性和药代动力学，我们开发了一项I期研究，以研究用于治疗复发/难治性非Hodgkin淋巴瘤（NHL）的GNC-038，并复发/重生/耐药性急性急性淋巴细胞淋巴细胞细胞细胞细胞细胞（All）。通过介导直接抗肿瘤活性的八度，四特异性抗体GNC-038，作为CD19特异性T细胞转化器起作用，但进一步，基于其4个结合位点，GNC-038克服了PD-L1对T细胞抑制T细胞的抑制作用（αCD19，αCD33，αCD3，ac），αCD3，ac）。GNC-038的抗肿瘤活性是通过在T细胞上激活CD3和4-1BB信号的介导的，并靶向在恶性细胞上表达的CD19和PD-L1。临床前研究表明，GNC-038具有强大的抗恶性细胞活性。考虑到其在cynomolgus猴子中的有利耐受性和药代动力学，我们开发了一项I期研究，以研究用于治疗复发/难治性非Hodgkin淋巴瘤（NHL）的GNC-038，并复发/重生/耐药性急性急性淋巴细胞淋巴细胞细胞细胞细胞细胞（All）。