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PNA 纳米粒子介导的囊性纤维化的体内矫正
囊性纤维化 (CF) 是由 CF 跨膜传导调节器 (CFTR) 基因突变引起的。我们试图通过系统性递送肽核酸基因编辑技术（由生物相容性聚合物纳米颗粒介导）来纠正 F508del CF 致病突变引起的多器官功能障碍。我们在气液界面生长的 F508del 小鼠的原代鼻上皮细胞中证实了体外表型和基因型修饰，并在静脉内递送后在 F508del 小鼠体内证实了表型和基因型修饰。体内治疗导致上皮细胞中 CFTR 功能部分增强（通过原位电位差和 Ussing 室测定测量）以及气道和胃肠道组织中的 CFTR 得到纠正，并且没有高于背景的脱靶效应。我们的研究表明系统性基因编辑是可能的，更具体地说，静脉内递送旨在纠正 CF 致病突变的 PNA NP 是改善多个受影响器官中 CF 的可行选择。
澳大利亚的新囊性纤维化大鼠模型的产生...
结果：90个基因组的移植将卵母细胞编辑为替代母亲，导致30只活出生的幼崽。APN报告了两个靶向CFTR突变和6个非靶CFTR突变。选择了三个后代作为基因型的创始人，概述了下面的基因型。将每只创始人大鼠转移到阿德莱德，并与局部采购的正常Sprague Dawley大鼠配对，并分析了第一代后代的基因型。然后育出了确定的杂合大鼠，以产生包括CF动物在内的第二代后代。
囊性纤维化的治疗：从基因到基于细胞的疗法
尽管有针对CF跨膜电导调节剂（CFTR）功能的靶向疗法最近进展，但囊性纤维化患者（CF）的预后却有所不同。尽管是多器官疾病，但广泛的肺组织破坏仍然是发病率和死亡率的主要原因。朝着一种治疗治疗策略的进展，该治疗策略在患者的肺部实现CFTR基因添加技术的进展缓慢，尚未在临床试验之外发展。需要改进的递送向量来克服人体的防御系统，并在基因治疗适合临床护理之前确保有效且一致的临床反应。基于细胞的治疗（基于细胞的治疗）依赖于在移植到患者之前的同种异体或自体细胞的功能修饰 - 现在是各种疾病的治疗现实。对于CF，开创性的研究证明了将培养的人类气道干细胞同种异体移植到小鼠气道中的原则证明。但是，将基于细胞的疗法应用于人类气道有不同的挑战。我们使用病毒和非病毒输送策略回顾了CF基因疗法，并讨论了基于自体细胞疗法的当前进展。讨论了合适的再生细胞的识别，校正和扩展的进展，并讨论了预先细胞移植肺部调理方案的修复。
2020 年的囊性纤维化：一种新面貌的疾病
1. Mehta G、Macek M、Mehta A，欧洲注册工作组。欧洲囊性纤维化：EuroCareCF 对 35 个国家的人口统计数据的分析。J Cyst Fibros。2010；9：S5-21。2. De Boeck K、Vermeulen F、Dupont L。囊性纤维化的诊断。Presse Med。2017；46：e97-108。3. Goetz D、Ren CL。囊性纤维化的综述。Pediatr Ann。2019；48：e154-e161。4. ECFS 患者注册年度数据报告 [Internet]。 2017。可访问网址：https://www.ecfs.eu/sites/default/files/general-conte nt-images/working-groups/ecfs-patient-registry/ECFSPR_Repor t2017_v1.3.pdf 5. Kerem BS、Zielenski J、Markiewicz D 等人。在与囊性纤维化基因的两个假定核苷酸（ATP）结合折叠相对应的区域中鉴定突变。美国国家科学院院刊。1990；87：8447-8451。 6. Boucher RC。囊性纤维化肺病发病机制概述。Adv Drug Deliv Rev。2002；54：1359-1371。 7. Quinton PM。囊性纤维化：碳酸氢盐分泌受损和粘液增多症。柳叶刀。2008；372：415-417。8. Shah VS、Meyerholz DK、Tang XX 等。气道酸化引发囊性纤维化小鼠的宿主防御异常。科学。2016；351（6272）：503-507。9. Kunzelmann K、Schreiber R、Hadarn HB。囊性纤维化中的碳酸氢盐。J Cyst Fibros。2017；16：653-662。10. 囊性纤维化突变数据库 [Internet]。可访问：http://www. genet.sickkids.on.ca 11. Kerem E、Viviani L、Zolin A 等。与囊性纤维化患者 FEV1 下降相关的因素：ECFS 患者登记分析。欧洲呼吸杂志。2014；43：125-133。12. Boyle MP、Sabadosa KA、Quinton HB、Marshall BC、Schechter MS。美国囊性纤维化基金会临床实践基准项目的主要发现。BMJ Qual Saf。2014；23：i15-i22。13. Lebecque P、Leonard A、De Boeck K 等人。早期转诊至囊性纤维化专科中心对呼吸系统结果有影响。J Cyst Fibros。2009；8：26-30。14. Castellani C、Duff AJA、Bell SC 等人。ECFS 最佳实践指南：2018 年修订版。J Cyst Fibros。2018；17：153-178。 15. Chotirmall SH、Smith SG、Gunaratnam C 等。雌激素对粘液性假单胞菌和囊性纤维化加重的影响。N Engl J Med。2012；366：1978-1986。16. Liou TG、Elkin EP、Pasta DJ 等。囊性纤维化患者肺功能的逐年变化。J Cyst Fibros。2010；9：250-256。17. Waters VJ、Stanojevic S、Sonneveld N 等。与囊性纤维化患者肺部加重治疗反应相关的因素。J Cyst Fibros。2015；14：755-762。
囊性纤维化患者细胞中的 P.F508del 编辑
基因组编辑方法的发展为基于病因的遗传性疾病治疗方法的开发创造了新的机遇。在这里，我们证明 CRISPR/Cas9 可以纠正囊性纤维化 (CF) 患者来源的 CFTE29o- 细胞和诱导多能干细胞 (iPSC) 中 CFTR 基因的 p.F508del 突变。我们使用了 Cas9、sgRNA 和 ssODN 的几种组合，并测量了内源性 CFTR 基因和含有 p. F508del 突变 CFTR 基因座的共转染质粒的编辑效率。CFTE29o- 细胞中 CFTR 基因中的非同源末端连接 (NHEJ) 频率从等位基因的 1.25% 到 2.54% 不等。内源性 CFTR 基因座中最好的同源定向修复 (HDR) 频率为等位基因的 1.42%。在 iPSC 中，CFTR 基因中的 NHEJ 频率从等位基因的 5.5% 到 12.13% 不等。HDR 效率最高的是等位基因的 2.38%。我们的结果表明，在 CF 患者来源的 iPSC 中使用 CRISPR/Cas9 进行 p.F508del 突变编辑是一种相对罕见的事件，应进行后续细胞选择和培养。
B7-H4：腺样囊性癌的潜在治疗靶点
腺样囊性癌 (ACC) 是一种罕见的分泌腺恶性肿瘤，具有双重生物学和临床行为。虽然大多数患者最初表现为局部晚期疾病，但 50-60% 的病例会出现远处转移，而这种疾病的治疗选择有限 [1]。我们的团队之前曾根据蛋白质组学和临床数据报告过两种主要的 ACC 分子亚型 [2]。ACC-I 是最具侵袭性的 ACC 类型，其特征是实体组织学、NOTCH1 突变富集、早期发生转移（包括转移到内脏器官）和预后不良（中位总生存期 (mOS) = 3.4 年）。而 ACC-II 更为普遍（占病例的 66%），其特征是非实体组织学（筛状和/或管状）、p63 和受体酪氨酸激酶上调、主要发生肺转移和总体缓慢病程（mOS = 23 年）。这些差异强调了 ACC 的内在异质性以及个性化治疗的必要性，以改善该疾病患者的临床结果。
在模型和治疗的角落：囊性纤维化中的基因编辑
囊性纤维化（CF）是一种严重的遗传疾病，仍然缺乏治疗治疗。下一代生物技术以及更多有效的基于细胞和体内疾病模型正在加速CF的新疗法的发展。基因编辑工具，例如基于CRISPR的系统，可用于在基因组中进行靶向修改，从而可以直接在囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）基因中纠正突变。另外，使用这些工具可以产生更相关的疾病模型，这反过来又是评估基于基因编辑的新型疗法的宝贵。此关键评论提供了当前可用的基因组编辑工具以及可用于评估它们的细胞和动物模型的全面描述。接下来，我们将对CF领域中基因编辑的概念概念验证应用进行广泛概述。最后，我们将探讨在这些概念证明研究中需要解决需要解决的挑战。
评估 Trikafta 对囊性纤维化患者生活质量的影响
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英国儿童和成人的临床护理标准英国儿童和成人的临床护理标准
本文档旨在取代该指南的2011年版本。在过去的13年左右的时间里发生了很多变化。囊性纤维化（CF）的生活有了显着改善：全国范围内英国CF的新生儿筛查已于2007年完成，并且可以使用CFTR调节剂。在2012年颁发了ivacaftor的初始许可之后，其他人（包括2020年Elexacaftor/ tezacaftor/ ivacaftor）的其他人，预计今天患有CF的孩子将生活在成年后期。越来越多的CF患者从事教育和就业，有职业，并正在考虑经历育儿。改进是由CF，他们的家人和护理人员以及CF团队之间的合作伙伴关系所带来的。但是，必须承认，知识仍然存在差距，并且临床护理不断发展。还需要进一步发展，直到所有CF的人都可以真正实现无限的生活，尤其是对于那些无法服用调节器的人。
基准对囊性纤维化变体的字母固定致病性预测
对囊性纤维化变体的字母敏感性致病性预测Eli Fritz McDonald 1,2，Kathryn E. Oliver 3,4，Jonathan P. Schlebach 5，Jens Meiler 1,2,6,7**生物学，范德比尔特大学，纳什维尔，田纳西州37240，美国3美国埃默里大学医学院儿科学系，亚特兰大，佐治亚州30322，美国4囊性纤维化和航空疾病中心，亚特兰大和埃默里大学的儿童医疗保健，亚特兰大大学，亚特兰大，亚特兰大，加利福尼亚州30322，美国5个部门。范德比尔特大学药理学，纳什维尔，田纳西州纳什维尔37240，美国7莱比锡大学药物发现研究所，莱比锡大学，莱比锡，萨克斯04103，德国8号，8 8日，纳什维尔大学生物科学系，纳什维尔，田纳西州37235，美国37235作者：JM（jens@meilerlab.org），lp（lars.plate@vanderbilt.edu）囊性纤维化跨膜电导调节剂基因（CFTR）中的摘要变体导致囊性纤维化 - 一种致死性自身骨膜衰减障碍。在CFTR蛋白中改变单个氨基酸的错义变体是最常见的囊性纤维化变体之一，但是迄今为止，用于准确预测错义变体的分子后果的工具已限制为迄今为止。字母启示（AM）是一项新技术，可预测基于双重学识料蛋白质结构和进化特征的错义变体的致病性。在这里，我们评估了AM预测CFTR错义变种的致病性的能力。AM预测总体CFTR残基的致病性很高，从而在CFTR2.org数据库的CF变体上产生了高的假阳性率和公平分类性能。AM致病性评分与CF患者的致病性指标适度相关，包括汗液氯化物水平，胰腺功能不全率和铜绿假单胞菌感染率。相关性也与CFTR运输和体外折叠能力相关。相比之下，AM分数与CFTR通道功能在体外良好相关 - 尽管在训练过程中缺乏此类数据，但表明双重结构和进化训练方法学习了重要的功能信息。跨指标表明AM的不同性能可能会确定CFTR中的多态性是否是隐性CF变体，但无法区分机理效应或病理生理学的性质。最后，AM预测提供了有限的实用性，以告知CF变体的药理响应，即Theratype。开发新方法以区分CFTR变体的生化和药理学特性，仍然需要完善新兴精度CF治疗剂的靶向。