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达沙替尼治疗卵巢、输卵管、腹膜或子宫内膜复发性透明细胞癌的 2 期研究:NRG 肿瘤学/妇科肿瘤学组研究 0283
妇科癌症的治疗历来都是根据其推测的起源部位，而不考虑其潜在的组织学 [1]。众所周知，初始表现、自然病史和治疗反应会因组织学亚型的不同而有很大差异 [2]。对这些癌症进行严格的病理学研究和公正的基因组分析，正在阐明这些不同恶性肿瘤的潜在生物学。妇科透明细胞癌 (CCC) 就是这样一种罕见的组织学亚型。与其他更常见的亚型相比，透明细胞组织学与化疗难治性和较差的生存率有关 [3, 4]。从流行病学角度来看，CCC 与子宫内膜异位症病史有关，无论其起源部位如何，都表现出相似的肿瘤基因组图谱 [5–7]。 CCC 以及子宫内膜异位症相关子宫内膜样癌的基因组研究发现，肿瘤抑制基因 AT 富集相互作用域蛋白 1A (ARID1A) 的体细胞突变发生率很高 [6]。ARID1A 基因编码 BAF250a (ARID1A)，该蛋白形成几种不同的 ATP 依赖性染色质重塑 SWItch/蔗糖不可发酵 (SWI/SNF) 蛋白复合物的亚基 [8]。SWI/SNF 复合物是一种表观遗传调节剂，在细胞凋亡过程中起着重要作用。
与dasatinib相关的乳糜。以卧床形式治疗的临床病例的报告
一名29岁的男性被诊断出患有Dasatinib 100毫克/天治疗的男性7年，在急诊室中，有两个月的干，间歇性咳嗽和呼吸困难的历史。入院时，他是afebril，呼吸困难，ortopnea，血动动脉饱和度为85％。双侧胸膜积液综合征（每个站点中的50％）在临床上被诊断出，并通过胸部X射线和胸腔断层扫描确认。没有记录淋巴结肿大，纵隔肿瘤或肺部浸润。双侧诊断胸腔化记录了双侧乳胸的存在（分别从左右侧的853 mg/dL和842 mg/dL的甘油三酸酯）。，设置了24型FR型卡迪尔螺旋的双侧内胸膜探针，获得了500毫升的右排水量，左排水量为400毫升。后来，在他住院期间，从右侧获得了3000毫升的排水，从左侧获得2600毫升。给出了肠胃外营养。
SRC 家族激酶 (SFK) 抑制剂达沙替尼通过抑制 Treg 细胞转化和增殖来提高 NSCLC 模型中抗 PD-1 的抗肿瘤活性
摘要 简介 免疫检查点抑制剂的使用大大改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗，但先天和获得性耐药性是需要解决的障碍。可重振免疫细胞毒活性的免疫调节药物与抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体相结合，是克服耐药性的巨大希望。我们评估了 SRC 家族激酶 (SFK) 对 NSCLC 预后的影响，以及 SFK 抑制剂达沙替尼与抗 PD-1 联合在临床相关的 NSCLC 小鼠模型中的免疫调节作用。 方法 使用来自纳瓦拉大学诊所的一组患者 (n=116) 通过多重免疫荧光 (mIF) 和肿瘤样本中的 YES1 蛋白表达来研究免疫浸润。利用公开资源（TCGA、Km Plotter 和 CIBERSORT）研究基于 SFK 表达和肿瘤浸润的患者生存期。同基因 NSCLC 小鼠模型 393P 和 UNSCC680AJ 用于体内药物测试。结果在 SFK 成员中，YES1 表达与不良预后关联最高。YES1 肿瘤水平高的患者也表现出 CD4+/FOXP3+ 细胞（调节性 T 细胞 (Tregs)）的高浸润，表明具有免疫抑制表型。在小鼠细胞系中测试 YES1 表达后，选择 393P 和 UNSCC680AJ 进行体内研究。在 393P 模型中，达沙替尼+抗 PD-1 治疗产生协同活性，87% 的肿瘤消退和免疫记忆的形成，当小鼠再次受到攻击时，免疫记忆会阻碍肿瘤生长。体内耗竭实验进一步表明，CD8+ 和 CD4+ 细胞是该组合治疗效果所必需的。抗肿瘤活性伴随着 Tregs 数量的非常显着的减少，这通过肿瘤切片中的 mIF 得到验证。在 UNSCC680AJ 模型中，达沙替尼 + 抗 PD-1 的抗肿瘤作用较温和，但与 393P 相似
C-SRC激酶的选择性和有效的Protac降解器
C-SRC激酶Wuxiang Mao的选择性和有效的Protac Degrader，Nathalie M. Vandecan，Christopher R. Bingham，A Pui Ki Tsang，A Peter Ulintz，Brache ulintz，B Rachel Sexton，Daniel A. Bochar，Daniel A. Bochar，A Sofia D. Merajver，A Sofia D. Merajver，b and b and Matthew B.Softhew B. suellner*seellner*a。密歇根大学化学系，密歇根州安阿伯市930 N. University Ave.，48109。b。 密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。 使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。 然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。 使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。 使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。 引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。 对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。 基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。 因此，激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。密歇根大学化学系，密歇根州安阿伯市930 N. University Ave.，48109。b。密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。 使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。 然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。 使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。 使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。 引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。 对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。 基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。 因此，激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。c-Src是一种酪氨酸激酶，是发现的第一个原始癌基因，并且在癌症中经常过表达[7-9]。虽然机制仍然鲜为人知[9]，但C-SRC过表达的程度通常与恶性肿瘤的转移潜力相关，并且抑制C-SRC已被证明会降低小鼠的乳腺癌转移[10]。c-Src通过遗传敲低被验证为许多实体瘤的目标。然而，药理学抑制（无论是在临床还是临床前模型中）导致信号传导表型与遗传敲低不同[10]。敲低（例如，siRNA），三阴性乳腺癌（TNBC）和基底膀胱癌表现出降低和侵袭特性[10,11]。不幸的是，对C-SRC的小分子抑制剂的研究（包括：dasatinib，bosutinib和Ponatinib）未能概括从C-SRC的遗传敲低的强抗癌表型中，并且在诊所没有成功[10,11]。Protac提供了一种化学敲低的手段[12]，因此我们有兴趣开发C-SRC的Protac。结果和讨论设计和评估C-SRC定向Protacs。为了识别C-SRC的PROTAC，我们设想将dasatinib（一种有效的C-SRC/ABL激酶抑制剂）与Thalidomide（Cereblon E3连接酶配体）结合在一起。据报道，基于dasatinib的daSatinib的protac是为了降解C-ABL和BCR-ABL，包括DAS-6-2-2-6（图1）[13]。我们希望DAS-6-2-2-6能够降解C-SRC，但是我们观察到Cal148细胞中C-SRC没有降解（18小时时100 nm）。与Protac文献一致[14]，我们假设在DAS-6-2-2-6中发现的柔性且较长的接头不适合降解C-SRC。
人类染色体在超速前进化以给我们提供更好的大脑，但是有一个捕获
为了测试其发现的潜在临床相关性，研究人员单独并与dasatinib一起测试了Adagrasib，以确定其在临床前小鼠模型和人类器官中的抗肿瘤作用。Bosutinib和DGY-06-116，一种高度选择性的共价SRC抑制剂。研究人员发现，通过对SRC进行治疗，他们可以增强或恢复Adagrasib的抗癌活性。
Blood and Genomics 2024 年第 2 期目录 Review
flumatinib在pH阳性B细胞急性淋巴细胞性白血病患者中对维持治疗的疗效和安全性，在同种异体造血性干细胞移植后具有敏感性或对达沙替尼的敏感性或不耐受性：两例病例报告
附录 H. 通用口服化疗和靶向治疗药物清单
阿法替尼 阿西替尼 博舒替尼 卡培他滨 色瑞替尼 克唑替尼 达拉非尼 达沙替尼 厄洛替尼 依维莫司 吉非替尼 伊布替尼 伊马替尼 尼罗替尼 拉帕替尼 来那度胺 奥希替尼 哌柏西利 帕唑帕尼 泊马度胺 索拉非尼 舒尼替尼 替莫唑胺
达沙替尼诱发的男性乳房发育症：病例报告
男性乳房发育症是一种罕见的达沙替尼副作用，即男性乳房组织异常增大。该药物用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)。我们介绍了一例达沙替尼诱发的男性乳房发育症病例，患者为 52 岁的 CML 男性，在接受达沙替尼治疗约四个月后，双侧乳房增大且疼痛。患者的激素水平在正常范围内，包括睾酮、雌二醇、催乳素和促卵泡激素水平。虽然确切的病理生理学尚不清楚，但据推测，达沙替尼对各种激酶（包括 src 家族激酶和受体激酶）的抑制可能导致男性乳房发育症的发生。达沙替尼诱发的男性乳房发育症的报道发病率很低，症状的发作时间可能有很大差异。达沙替尼引起的男性乳房发育症的治疗策略尚不明确，但可选方案包括雄激素支持、他莫昔芬或改用其他酪氨酸激酶抑制剂。本病例报告强调了监测接受达沙替尼治疗的患者是否出现男性乳房发育症和其他激素异常的重要性。临床医生应教育患者了解这种潜在不良反应的可能性，强调需要报告任何表明睾酮水平低下综合征的症状。有必要进行进一步研究，以更好地了解达沙替尼引起的男性乳房发育症的潜在机制、风险因素和最佳治疗策略。
cp.phar.656 iptacopan（fabhalta）
概述此文档解决了Besponsa（Inotuzumab Ozogamicin）的使用。besponsa是一种抗体 - 药物结合物，由靶向CD22的单克隆抗体和细胞毒性剂Calicheamicin组成，在结合后将释放到恶性细胞中。它用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），仅在CD22+ B细胞中仅用于其分子靶标。FDA批准的CD22+ B细胞前体的Besponsa基于3阶段研究（Kantarjian 2017）。besponsa单一疗法与研究者为18岁以上的患者选择复发或难治性的患者，费城染色体（PH） - 正面或pH值。所有患者的东部合作肿瘤学组表现状态（ECOG）≤2。尽管仅FDA批准用于成人，但国家综合癌症网络®（NCCN）小儿指南也建议对年轻人使用Besponsa治疗。NCCN还建议将Besponsa与酪氨酸激酶抑制剂（Bosutinib，dasatinib，dasatinib，imatinib，nilotinib或Ponatinib）或Mini-Hyper CVD（环磷酰胺，脱氧胺，墨西哥甲酸酯，甲状腺素，甲状腺素属）或Mini-Hyper CVD（甲状酸酯）或Mini-Hyper CVD结合使用。复发/难治设置。NCCN还建议Besponsa作为费城染色体阴性疾病的诱导疗法，并将其与迷你Hyper CVD（环磷酰胺，地塞米松，长春新碱，甲基丙烷，甲基羟基酯，西龙滨）结合使用。该诱导方案可以在有或没有氨基脂蛋白的巩固疗法中使用。BBESPONSA。besponsa有一个黑匣子警告，警告肝毒性，包括致命和威胁生命的肝veno cocclusive疾病（VOD），也称为正弦阻塞综合征（SOS）。Besponsa治疗后接受造血干细胞移植（HSCT）的患者的VOD风险更大；其他危险因素包括肝病，年龄增加，后来的挽救线以及更多的Besponsa治疗周期。besponsa还具有黑匣子警告，以增加HSCT后非释放死亡率的风险增加，因为接受BBESPONSA的患者中HSCT死亡率100后死亡率更高。的定义和措施治疗线：
全基因组DNA和蛋白质从Omni珠子破裂4珠磨机均质器上从大肠杆菌K12细胞中提取。
图5：抑制剂化合物表征：星形孢菌素，达沙替尼和dabrafenib在5 nm fgfr1- btn上以不同浓度的痕迹，并使用Motulsky-Mahan程序通过全局拟合进行分析。通过将10μL的FGFR1-BTN和链霉亲和素欧元（15分钟的预孵育）添加到含有5μLStaurosporine-RED（21 nm终浓度）的混合物中（21 nm最终浓度）和4x抑制剂（96-sv-well板）的混合物中获得。非特异性数据。使用配备注射器系统的板读取器在每个浓度2孔上使用0.5 s的测量间隔和每次测量两个闪光灯生成数据。错误栏被省略，以清晰。