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Debio 0123的抗肿瘤活性与...
debio 0123是一种研究性的，口服的，高度选择性的三磷酸腺苷（ATP） - WEE1酪氨酸激酶的竞争性抑制剂。wee1是细胞周期进程的关键调节剂，通过调节依赖细胞周期蛋白依赖性激酶1的活性（CDK1，也称为细胞分裂周期2 [CDC2]）来影响有丝分裂的进入。抑制WEE1在依靠WEE1调节的细胞周期检查点或增强DNA损害剂的细胞中，在癌症治疗中提供了机会。提议的Debio 0123作用机理涉及促进具有累积DNA损伤细胞的不受控制有丝分裂，并最终通过有丝分裂灾难的细胞死亡。
将Debio 0432识别为有效且有选择性的USP1 ...
Debio 0432是临床前阶段的USP1抑制剂。该分子预计将在变构袋中结合USP1，并且在DUB家族的58个成员中非常有选择性。DEBIO 0432 USP1上的生化活性低于1NM低于1NM，比其他USP1抑制剂（KSQ-4279/RG-6614）高20倍。单一疗法活性。在体内，Debio 0432显示了BRCA突变乳腺癌模型MDA-MB-436和BRCA WT NCI-H292肺癌模型中的抗肿瘤活性。以剂量和血浆暴露依赖性方式调节下游目标UB-PCNA，被选为药效标记。进一步的患者衍生异种移植物（PDX）模型的体内实验显示了不同癌症类型的抗肿瘤活性。在活性剂量时，所有体内研究中的治疗方法都得到很好的耐受性。