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管理孟德尔随机化研究的指数增长
1. Davey Smith G、Ebrahim S。“孟德尔随机化”：遗传流行病学能否有助于理解疾病的环境决定因素？Int J Epidemiol。2003；32(1)：1 – 22。https://doi.org/10.1093/ije/dyg070 2. Davey Smith G、Ebrahim S。20 年后孟德尔随机化：如何避免傲慢，同时取得更多成就？Lancet Diabetes Endocrinol。2024；12(1)：14 – 7。https://doi.org/10.1016/S2213-8587 (23)00348-0 3. Davies NM、Holmes MV、Davey Smith G。阅读孟德尔随机化研究：临床医生指南、词汇表和清单。BMJ。 2018；362：k601。https://doi.org/10.1136/bmj.k601 4. Wootton RE、Richmond RC、Stuijfzand BG、Lawn RB、Sallis HM、Taylor GMJ 等人。终生吸烟对抑郁和精神分裂症风险的因果关系证据：孟德尔随机化研究。心理医学。2020；50(14)：2435 – 43。https://doi.org/10. 1017/S0033291719002678 5. Liu Y、Elsworth B、Erola P、Haberland V、Hemani G、Lyon M 等人。EpiGraphDB：用于健康数据科学的数据库和数据挖掘平台。生物信息学。 2021；37(9)：1304 – 11。https://doi.org/10. 1093/bioinformatics/btaa961 6. Khouja JN、Wootton RE、Taylor AE、Davey Smith G、Munafò MR。吸烟遗传易感性与年轻人使用电子烟的关系：一项队列研究。PLoS Med。2021；18(3)：e1003555。https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003555 7. Lawlor DA、Tilling K、Davey SG。病因流行病学中的三角测量。Int J Epidemiol。2017；45(6)：1866 – 86。https://doi.org/ 10.1093/ije/dyw314
免疫细胞与结直肠癌风险之间的因果关系及代谢物介质：孟德尔随机化研究
1 重庆医科大学附属第一医院临床分子医学检测中心，重庆，2 重庆医科大学附属第一医院重庆市分子肿瘤学与表观遗传学重点实验室，重庆，3 重庆医科大学脑科学与疾病研究所，重大脑疾病与衰老研究教育部重点实验室，重庆，4 重庆医科大学附属永川医院肿瘤科，重庆，5 高州市人民医院乳腺外科，高州，6 德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学普通外科、内脏外科和移植外科，7 重庆医科大学附属第一医院生物库中心，重庆，
肠道微生物组和阻塞性睡眠呼吸暂停之间的因果关系：双向Mendelian随机化
伴随着大声打nor，睡眠质量恶化，白天过度嗜睡和浓度降低。作为一种高度普遍的疾病，OSA每年都会显着影响数百万人的生活（Wiegand and Zwillich，1994）。据报道，成年人口的OSA发生已达到20–30％（Sanchez-de-la-torre等人，2020年），儿童的出现已达到3-5％（Chan等，2020）。如今，OSA给个人和社会带来了严格的挑战。除了生活质量恶化外，OSA患者可能会遭受中期和长期后果，包括心血管，代谢，认知和与癌症相关的改变（Moreno-Indias等，2015）。更重要的是，OSA的后遗症将降低工作效率并提高汽车事故的风险（Teransantos等，1999），这在金融和公共安全方面对社会有害。鉴于在发达国家和发展中国家观察到的肥胖流行的持续趋势，人们期望全球患有OSA的患者人数会进一步增加，这主要是由于超重/肥胖与OSA之间的密切相关性（Lam等，2012）。但是，目前的OSA诊断和治疗策略不足。OSA经常无法诊断，而未诊断的OSA产生的成本在美国高达1496亿美元。因此，必须研究OSA的病因，以更好地防止其发生，在早期进行诊断并探索OSA的新治疗方法。此外，在不适（Dissanayake等人，2021年，2021年）之后，依从性问题（Rotenberg等，2016）以及侵入性程序（Badran等人，2020年），诸如持续正气道压力（Munir等人，2023年）和下颌促进设备等传统治疗都受到依从性问题的困扰（Rotenberg等，2016）。
脂质，降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机研究
广泛认识到，脂质对于PC细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC患者和健康对照组之间的脂质组学存在显着差异[7，8]。观察性研究表明，他汀类药物疗法改善了PC患者的存活[9-11]，但是，也存在非统计关联[12，13]，这些相关性并未显示出一致的结果。汀类药物和新兴的脂质调节剂显示出治疗PC的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及时间耗时，潜在的风险和弱的外推试验（RCT）的外推以确定疗效尚未允许鉴定降低脂质的降低药物靶标与PC之间的关联。Mendelian随机化（MR）使用与特定暴露相关的遗传变异，以确定暴露与结果之间的因果关系，而高水平的证据避免了偏见和反向因果关系，同时比RCT更具成本效益和劳动力较少。近年来，近年来，以药物为目标的门德利随机化在鉴定潜在药物靶标和预测功效方面具有重要应用疾病[15]，牛皮癣的发病机理与普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）[16]有关。
脂质、降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机化研究
人们普遍认为脂质对 PC 细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC 患者和健康对照者的脂质组学存在显著差异[7, 8]。观察性研究表明他汀类药物治疗可改善 PC 患者的生存率[9–11]，但也存在非统计关联[12, 13]，结果并不一致。他汀类药物和新兴脂质调节剂显示出治疗 PC 的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及随机对照试验 (RCT) 确定疗效的耗时、潜在风险和外推性较弱的缺点，尚未能够确定降脂药物靶点与 PC 之间的关联。孟德尔随机化（MR）利用与特定暴露相关的遗传变异来确定暴露与结果之间的因果关系，其证据水平高，避免了偏倚和反向因果关系，同时比 RCT 更具成本效益且劳动强度更低。此外，近年来，以药物为靶点的孟德尔随机化在潜在药物靶点的识别和疗效预测方面具有重要应用，例如发现脂蛋白脂肪酶（LPL）和 HMG-CoA 还原酶（HMGCR）是治疗或预防偏头痛的潜在药物靶点[14]，LPL 也是非酒精性脂肪肝疾病有希望的药物靶点候选者[15]，银屑病的发病机制与前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）有关[16]。
在线孟德尔在动物中的继承（Omia）：遗传...
Omia（Nicholas等人 2024）是一种免费的，精心策划的在线知识基础，可为用户提供有关脊椎动物中已知功能变体的最新摘要信息，以及有关已知遗传疾病和其他继承性状的背景信息。 OMIA is modelled on and reciprocally hyperlinked to Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM, Online Men delian Inheritance in Man, 2024 ), and provides further links to PubMed and Gene records at the National Center for Bio technology Information (NCBI, Sayers et al. 2024），授予欧洲生物信息学研究所（EBI）的Ensembl（Mar Tin等人 2023），最近引入了与蒙多疾病本体论的联系（Mondo，Vasilevsky等人。 2022）和脊椎动物本体论（VBO，Mullen等人 2024）。Omia（Nicholas等人2024）是一种免费的，精心策划的在线知识基础，可为用户提供有关脊椎动物中已知功能变体的最新摘要信息，以及有关已知遗传疾病和其他继承性状的背景信息。OMIA is modelled on and reciprocally hyperlinked to Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM, Online Men delian Inheritance in Man, 2024 ), and provides further links to PubMed and Gene records at the National Center for Bio technology Information (NCBI, Sayers et al.2024），授予欧洲生物信息学研究所（EBI）的Ensembl（Mar Tin等人2023），最近引入了与蒙多疾病本体论的联系（Mondo，Vasilevsky等人。2022）和脊椎动物本体论（VBO，Mullen等人2024）。
肠道菌群，免疫细胞和冠状动脉疾病之间的因果关系：介导的孟德尔随机分析
心血管疾病是全球死亡的最常见原因。冠心病（CHD）是最常见的心血管疾病类型。它的特征是由于冠状动脉变窄而导致心肌功能障碍，导致血液供应不足。CHD是全球老年患者的死亡原因之一，其风险持续上升。在小鼠模型中，可以通过肠道微生物（GM）转移传播对CHD和血栓形成的敏感性（Brown and Hazen，2018）。这种传播可能与以下事实有关：微生物群落影响宿主代谢，并通过微生物相关的分子模式通过宿主模式识别受体感知，这会影响心血管疾病的发病机理。针对微生物的治疗策略有望预防或治疗心血管疾病（Brown and Hazen，2018）。正常个体和冠状动脉疾病患者之间的GM组成中存在显着差异。在健康的人中，肠道菌群主要包括坚硬，细菌植物，肌动杆菌和子宫菌，它们在维持肠道健康和免疫系统方面起着关键作用。相比之下，冠心病患者的肠道成分和结构发生了显着变化。这些变化包括某些细菌组的增加或减少，例如毛霉菌蛋白酶科和Ruminococaccaceae，以及病原体或机会性病原体的数量增加（Dai等人，2020年）。迄今报道的潜在生物标志物包括三甲胺氧化胺（TMAO），短链脂肪酸（SCFA）和次胆汁酸。例如，tmao是一种肠道的代谢产物，与动脉粥样硬化的形成密切相关和CHD的发展。研究表明，TMAO通过影响血小板活性和胆固醇代谢来促进动脉粥样硬化的形成（Tang and Hazen，2017； Witkowski等，2020）。先前的研究表明，GM与CHD之间存在很强的因果关系（Jiang等，2023; Yang等，2024），GM和代谢物的丰度变化可能会影响CHD的进展（Wang等，2024）。大量证据表明，转基因在诸如代谢性疾病和心血管疾病等疾病的发作和进展中起着至关重要的作用（Wen等，2022； Qiao等，2023）。临床研究发现，CHD和认知障碍患者的GM发生了显着变化（Sun等，2019； Paiva等，2020）。GM的变化可以通过诸如慢性炎症，促进动脉粥样硬化和促进血栓形成的机制来介导CHD的发展（Liyu等，2022）。一项研究从转录组的角度分析了GM和CHD之间的关系，发现fusicatenibacter可以通过影响几个与CHD相关的靶标，即GBP2，MLKL和CPR65高度相关（Chen等，2023）。另一项研究表明，与CHD相关的肠道菌群中的性别营养不良，有可能导致心血管疾病发生率中观察到的性别差异（Garcia-Fernandez等，2024）。许多草药也可以通过调节GM的组成，降低三甲胺-N-氧化物（TMAO）水平来对CHD进行干预，从而增加
- 葡萄糖共转运蛋白1/2抑制和神经退行性疾病的风险：孟德尔随机研究
图2 SGLT1/2抑制神经退行性疾病和T2D的影响的MR估计和森林图。星号（*）表示IVS选择从r 2 <0.3到r 2 <0.1的变化时的连锁不平衡参数。 NSNP，单核苷酸多态性的数量； PVAL，P值；或优势比； CI，置信区间； HBA1C，血红蛋白A1C； AD，阿尔茨海默氏病； PD，帕金森氏病； MS，多发性硬化症； ALS，肌萎缩性侧索硬化症； FTD，额颞痴呆； LBD，路易身体痴呆症； T2D，2型糖尿病； SGLT，钠 - 葡萄糖共转运蛋白； IVW，逆差异加权。
探索肠道菌群与阿尔茨海默氏病之间的因果关系：双向孟德尔随机研究
摘要。背景：许多观察性研究研究了肠道菌群与阿尔茨海默氏病（AD）之间的联系，但因果关系仍然不确定。目的：本研究旨在评估肠道菌群对AD的因果影响。方法：使用摘要数据进行了两样本的孟德尔随机化（MR）研究。AD的摘要统计数据来自最新的全基因组关联研究（病例和代理案例：85,934；对照：401,577）。 从Mibiogen联盟获取了肠道菌群的摘要数据。 因果效应估计主要取决于逆差异加权方法以及对多效性和异质性测试的灵敏度分析。 此外，还进行了反向MR分析以检查潜在的反向因果关系。 结果：将七个肠道菌群鉴定为与AD风险相关的。 selenomonadales（优势比[OR] 1.13，95％的固定间隔[CI] 1.03–1.24，P = 0.01），家庭巴氏菌科（OR 1.07，95％CI CI 1.01-1.1.1.1.1.13，P = 0.01），p = 0.01），以及1.0.1.07％。 p = 0.04) were correlated with an elevated likelihood of AD, while Class Mollicutes (OR 0.87, 95%CI 0.79–0.95, p = 0.00), Genus Ruminiclostridium9 (OR 0.87, 95%CI 0.78–0.97, p = 0.01), Genus Clostridiuminnocuumgroup (OR 0.94, 95%CI 0.89–0.99，p = 0.03）和Eggerthella属（OR 0.94，95％CI 0.89-1.00，p = 0.04）在缓解AD中施加了有益的影响。 在AD和这七个特定的肠道微生物群中，没有发现统计学上显着的反向因果关系。AD的摘要统计数据来自最新的全基因组关联研究（病例和代理案例：85,934；对照：401,577）。从Mibiogen联盟获取了肠道菌群的摘要数据。 因果效应估计主要取决于逆差异加权方法以及对多效性和异质性测试的灵敏度分析。 此外，还进行了反向MR分析以检查潜在的反向因果关系。 结果：将七个肠道菌群鉴定为与AD风险相关的。 selenomonadales（优势比[OR] 1.13，95％的固定间隔[CI] 1.03–1.24，P = 0.01），家庭巴氏菌科（OR 1.07，95％CI CI 1.01-1.1.1.1.1.13，P = 0.01），p = 0.01），以及1.0.1.07％。 p = 0.04) were correlated with an elevated likelihood of AD, while Class Mollicutes (OR 0.87, 95%CI 0.79–0.95, p = 0.00), Genus Ruminiclostridium9 (OR 0.87, 95%CI 0.78–0.97, p = 0.01), Genus Clostridiuminnocuumgroup (OR 0.94, 95%CI 0.89–0.99，p = 0.03）和Eggerthella属（OR 0.94，95％CI 0.89-1.00，p = 0.04）在缓解AD中施加了有益的影响。 在AD和这七个特定的肠道微生物群中，没有发现统计学上显着的反向因果关系。从Mibiogen联盟获取了肠道菌群的摘要数据。因果效应估计主要取决于逆差异加权方法以及对多效性和异质性测试的灵敏度分析。此外，还进行了反向MR分析以检查潜在的反向因果关系。结果：将七个肠道菌群鉴定为与AD风险相关的。selenomonadales（优势比[OR] 1.13，95％的固定间隔[CI] 1.03–1.24，P = 0.01），家庭巴氏菌科（OR 1.07，95％CI CI 1.01-1.1.1.1.1.13，P = 0.01），p = 0.01），以及1.0.1.07％。 p = 0.04) were correlated with an elevated likelihood of AD, while Class Mollicutes (OR 0.87, 95%CI 0.79–0.95, p = 0.00), Genus Ruminiclostridium9 (OR 0.87, 95%CI 0.78–0.97, p = 0.01), Genus Clostridiuminnocuumgroup (OR 0.94, 95%CI 0.89–0.99，p = 0.03）和Eggerthella属（OR 0.94，95％CI 0.89-1.00，p = 0.04）在缓解AD中施加了有益的影响。在AD和这七个特定的肠道微生物群中，没有发现统计学上显着的反向因果关系。结论：这项研究揭示了某些肠道菌群与AD之间的因果关系，为推进临床治疗提供了新的见解。
神经胶质瘤与神经退行性疾病之间的关联风险：两样本的孟德尔随机分析
在某种程度上研究了NDS与神经胶质瘤之间的关系，但结果仍然不确定。近年来，越来越多的前瞻性研究支持神经胶质瘤与NDS之间的相关性（8）。例如，一些临床发现暗示神经胶质瘤的生长和进展可能是通过预先存在的MS引发的，也可以由IT促进（9）。此外，NDS和脑癌之间的相似之处比以前想象的要多。除了具有可比的流行病学和分子特征外，这些疾病还与某些危险因素有关，例如衰老和炎症（10）。值得注意的是，由于样本数量和潜在的混杂变量，许多观察性研究可能存在局限性（11）。因此，不确定NDS和神经胶质瘤因果关系的风险如何。