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孟德尔随机化
全球高血压和心力衰竭的发病率不断上升。全球有近 12.8 亿患者患有高血压（截至 2019 年）（非传染性疾病风险因素协作组织 NCD-RisC，2021 年），6430 万患者患有心力衰竭（截至 2017 年）（Bragazzi 等人，2021 年）。这些疾病造成了沉重的医疗保健和经济负担。血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂 (ACEI) 是广泛用于治疗高血压和心力衰竭的一线基石药物。ACEI 对治疗高血压具有显著效果（George 等人，2010 年）。然而，ACEI 的副作用仍然存在争议。许多临床研究表明，ACEI 可导致多达 20% 的患者出现干咳（Israili 和 Hall，1992 年；Unger 等人，2020 年）。癌症作为使用 ACEI 的潜在不良事件，越来越受到临床医生和患者的关注。最近的临床研究表明，肺癌是使用 ACEI 的一个显著不良事件（ Hicks 等人，2018 年；Lin 等人，2020 年；Kristensen 等人，2021 年）。本研究作者（Wu 和 Yao）最近进行的一项荟萃分析（Wu 等人，2023 年）表明，与使用血管紧张素受体阻滞剂相比，使用 ACEI 是肺癌的更大风险因素（高达 1.6%），尤其是在亚洲患者中。虽然许多临床研究的结果支持这一现象，但尚未进行随机对照试验（RCT）来证实 ACEI 使用与肺癌风险之间的因果关系。既往开展的ACEI类药物的RCT仅评估了ACEI类药物对心血管和肾脏终点的影响（The GISEN Group，1997；Fox等，2003），并未纳入癌症的发病率。多种因素导致RCT的实施十分困难，在以往的观察性研究中，潜在混杂因素的干扰可能是造成结果不一致的主要原因；此外，验证危险因素与结局之间的因果关系较为困难，此外，反向因果关系也可能暗示这种关系。在此条件下，孟德尔随机化（MR）作为一种天然的随机对照研究，提供了一种新方法，利用药物靶点相关的基因变异来模拟药物作用或不良事件风险，在一定程度上解决了前述问题（Gill等，2019）。根据孟德尔遗传定律，父母的等位基因是随机分配给后代的。遗传变异不太可能受到出生后环境、社会经济地位和行为因素的影响。 此外，MR的因果时间序列合理，研究设计最小化了残留混杂因素。 因此，使用基因作为工具变量研究疾病关联性近年来成为流行病学研究的热门话题（ Emdin et al.，2017）。最近的荟萃分析（Wu et al., 2023）显示，亚洲人使用 ACEI 可能患肺癌的风险更高。尽管一些研究人员（Hicks et al., 2018; Borghi et al., 2023）发现 ACEI 引起的咳嗽或致癌作用与 P 物质和缓激肽有关，但没有相关的临床研究支持这一发现。此外，尚不清楚 ACEI 引起的咳嗽是否与肺癌有关。因此，我们旨在通过 MR 分析回答以下问题：ACEI 会导致肺癌吗？不同种族使用 ACEI 患肺癌的风险是多少？ACEI 是否会导致某种
Schmidt_遗传性血管性水肿和静脉血栓栓塞症的孟德尔随机化研究结果_审查后划红线
遗传性血管性水肿是一种罕见疾病，每 5 万到 10 万中就有一例发生。[1] 其特征是皮肤和黏膜下组织反复肿胀，这是由于遗传性 C1 抑制剂缺乏导致缓激肽产生抑制不足所致。C1 抑制剂通过抑制几种丝氨酸蛋白酶（包括补体 C1a、C1r、甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶 1 (MASP-1)、MASP-2、纤溶酶、激肽释放酶和凝血因子 XIa 和 XIIa）来控制补体、纤溶酶、内源性凝血和接触系统。[2] D-二聚体水平通常在血管性水肿发作期间升高（可能是由于纤溶酶生成增强），但血管性水肿发作期间的这种升高与血栓风险增加无关。[3]几篇关于遗传性血管性水肿的评论指出，HAE（即使在 D-二聚体水平升高的情况下）也不会增加静脉血栓栓塞症 (VTE) 的风险。但是，除了患者和医生的经验之外，没有其他资料可以支持这一说法。但是，最近的一项回顾性队列研究检查了遗传性血管性水肿与 C1 抑制剂缺乏症的许多潜在合并症，报告了遗传性血管性水肿与 VTE 之间的关联。[4, 5] 值得注意的是，这些发现可能会因 VTE 的指征和错误分类而受到混淆。[6] 鉴于遗传性血管性水肿极为罕见，很难通过前瞻性队列研究进一步调查这一发现。如果 HAE 确实与 VTE 有关，则可以假设 C1 抑制剂水平不太明显的变化也可能与 VTE 风险有关。孟德尔随机化 (MR) 是一种适合进一步研究 C1 抑制剂水平与 VTE 潜在风险之间潜在因果关系的方法。MR 是一种使用遗传变异作为工具来评估暴露和结果之间潜在因果关系的方法。MR 方法的优势在于，它受通常困扰观察性研究的混杂和反向因果关系风险的影响要小得多。Davies 等人撰写了一份关于孟德尔随机化工作原理的全面概述。[7] 为了探索较低的 C1 抑制剂水平与静脉血栓栓塞之间的因果关系，我们进行了一项孟德尔随机化研究。
评估吸烟对脑白质老化的因果影响：英国生物库的双样本孟德尔随机化分析
通讯作者： Shuo Chen，美国马里兰州巴尔的摩市马里兰大学医学院精神病学系马里兰精神病学研究中心。shuochen@som.umaryland.edu，Tianzhou Ma，美国马里兰州帕克市马里兰大学公共卫生学院流行病学和生物统计学系。tma0929@umd.edu。 作者贡献 Chen Mo：数据管理；形式分析；方法论；可视化；写作稿；写作评审和编辑。Jingtao Wang：形式分析；方法论；写作稿；写作评审和编辑。Zhenyao Ye：数据管理；方法论；可视化；写作稿；写作评审和编辑。Hongjie Ke：方法论；写作稿；写作评审和编辑。Song Liu：数据管理；写作评审和编辑。Kathryn Hatch：数据管理；写作评审和编辑。Si Gao：数据管理；写作-评论和编辑。Jessica Magidson：写作-评论和编辑。Chixiang Chen：写作-评论和编辑。Braxton D. Mitchell：写作-评论和编辑。Peter Kochunov：写作-评论和编辑。L. Elliot Hong：写作-评论和编辑。Tianzhou Ma：概念化；方法论；监督；写作-评论和编辑。Shuo Chen：概念化；资金获取；方法论；监督；写作-评论和编辑。
SARS-COV-2中的突变导致峰值蛋白质的抗原变异：疫苗发育的挑战
抽象的背景糖尿病被认为是静脉血栓栓塞（VTE）的危险因素，但观察性研究已经报道了爆发的发现。这项研究旨在研究1型和2型糖尿病与VTE的因果关系，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。方法，我们通过使用来自欧洲个体进行的大型基因组关联研究的摘要级别的数据，设计了双向两样本的孟德尔随机分析（MR）分析。使用乘法随机效应方法的逆差异加权来获得主要因果估计值，并补充了加权中值，加权模式和MR EGGER回归，作为灵敏度分析以测试结果的鲁棒性。结果我们发现1型糖尿病对VTE的因果关系没有显着的因果影响（优势比[OR]：0.98，95％的置置间隔[CI]：0.96 - 1.00，p¼0.043），dvt（or：：0.95％CI：0.95％CI：0.95％CI：0.95％：0.95 – 1.00 – 1.00，pE 1.00，pETE，pE 1.102），或：e或：0.102），或：e102），或eL¼10.10.10.10.10.10.10.1.10.10.10.10.beLeel和eel¼.1.1.1.1.1.1.1.1.10.1.beLeel和： 0.96 - 1.01，p¼0.160）。Similarly, no signi fi cant associations of type 2 diabetes with VTE (OR: 0.97, 95% CI: 0.91 – 1.03, p ¼ 0.291), DVT (OR: 0.96, 95% CI: 0.89 – 1.03, p ¼ 0.255), and PE (OR: 0.97, 95% CI: 0.90 – 1.04, p ¼还观察到0.358）。多变量MR分析的结果与单变量分析中的发现一致。在另一个方向上，结果没有显示VTE对1型和2型糖尿病的重要因果作用。结论该MR分析表明，在这两个方向上没有明显的因果关系和2型糖尿病与VTE的因果关系，这与先前的观察性研究相结合，该研究为理解糖尿病和VTE的潜在发病机理提供了线索。
揭开链接：探索糖尿病，多发性硬化症，偏头痛和阿尔茨海默氏病之间的因果关系
糖尿病（DM）是影响多个系统的最常见的慢性代谢疾病之一（Kashyap等，2018； Sempere-Bigorra等，2021）。多发性硬化症（MS），偏头痛和阿尔茨海默氏病（AD）是常见的神经系统疾病，这给患者的生活带来了很大的不便，并造成了沉重的社会和经济负担（Oh等，2018; Burch，2019; 2019; Sheppard and Coleman，2020）。AD是中枢神经系统的退化性疾病，其特征是在老年人和较大的前发生的进行性认知功能障碍和行为障碍（Zhang等，2021）。在临床上，它表现为记忆障碍，失语症，失语，不知不线，视觉空间能力障碍，抽象思维和计算能力障碍以及人格和行为变化（Wang等，2020; Zhang等，2021）。先前的流行病学研究已经观察到
双向双样本孟德尔随机化研究
© 作者 2023。开放存取 本文根据知识共享署名 4.0 国际许可进行授权，允许以任何媒体或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您给予原作者和来源适当的信任，提供知识共享许可的链接，并指明是否做了更改。 本文中的图片或其他第三方资料包含在文章的知识共享许可中，除非资料的致谢中另有说明。 如果资料未包含在文章的知识共享许可中，且您的预期用途不被法定规定允许或超出允许用途，则需要直接从版权所有者处获得许可。 要查看此许可证的副本，请访问 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ 。知识共享公共领域贡献豁免（http://creativeco mmons.org/publicdomain/zero/1.0/）适用于本文中提供的数据，除非数据来源中另有说明。
推定二甲双胍靶标对表型年龄和白细胞端粒长度的影响：使用英国生物银行数据的孟德尔随机化研究
公共卫生学院（S Luo Phd，C S L Chui Phd，C M Schooling Phd，S L Au Yeung教授），药理学与药学系（I C K Wong Phd教授）和护理学院（C S L CHUI），Li Ka Shing Shing Inderialt of Hong Kong Kong Kong Kong Kong Proseptial Andifarity Andial in n of Hong Kong Kong Special corame corame corame;英国伦敦伦敦大学学院药学学院实践与政策研究系（I C K Wong教授）；香港科学技术园，香港特殊行政区，中国的卫生数据发现实验室（C S L CHUI）；上海内分泌与代谢疾病研究所内分泌和代谢疾病系，中国上海上海大学医学院，中国上海医学院（J Zheng Phd教授）；上海国家代谢疾病临床研究中心，公关中国国家卫生卫生委员会的主要内分泌和代谢疾病实验室，上海内分泌肿瘤主要实验室，州医学基因组医学医学医院的重要实验室，上海jia Jiao jiao jiao tong tong in jiao tong tong jiao jiao tong英国布里斯托尔布里斯托尔大学布里斯托尔医学院的医学研究委员会综合流行病学部（J Zheng教授）；香港量子AI实验室，香港大学，香港特殊行政区，中国（Y Huang MPH）；美国纽约市纽约市公共卫生与健康政策学院（美国纽约州纽约教授）
系统性可药物基因组全基因组随机化确定了阿尔茨海默氏病的治疗靶标
抽象背景阿尔茨海默氏病（AD）是痴呆症的主要原因。目前，AD没有有效的疾病修改治疗方法。Mendelian随机化（MR）已被广泛用于重新利用许可药物并发现新颖的治疗靶标。因此，我们旨在鉴定AD的新型治疗靶标，并分析其病理生理机制和潜在的副作用。进行了整合鉴定出的可药物基因的两样本MR，以估计血液和脑可药物可吸毒表达定量性状基因座（EQTL）对AD的因果作用。使用不同的血液和脑EQTL数据源进行了重复研究，以验证鉴定基因。使用具有可用基因组关联研究数据的AD标记，我们评估了已建立的AD标记之间的因果关系以探索可能的机制。最后，使用全现象MR评估了可药物治疗基因的潜在副作用。总体上，汇总了5883个独特的可药物基因。在至少一个数据集（脑或血液）中鉴定了33个独特的AD潜在潜在可鉴定基因，在另一个数据集中验证了5个。其中，三个先前的可药物基因（环氧水解酶2（Ephx2），Serpinb1和Siglec11）在血液和脑组织中达到显着水平。ephx2可以通过影响整个海马体积来介导AD的发病机理。进一步的全现象MR分析显示，靶向EPHX2，SERPINB1或SIGLEC11的处理没有潜在的副作用。结论本研究提供了遗传证据，支持针对三种可药物治疗的潜在治疗益处，这将有助于优先考虑AD药物的开发。
Pomodoro技术对学生Mendelian遗传学的影响
最近，关于在不同专业领域使用基于大脑的教学策略来提高生产率的各种主张，从与业务相关的工作到教育领域（Wang等，2010； Shammas，2019）。The course "Learning how to Learn" by McMaster University and the University of California defined brain-based teaching as the strategy that engages the focused, pre-frontal cortex brain area and diffused mode, the rest of the cerebrum simultaneously resulting in stronger neural connections, more meaningful learning experiences and enhanced memory storage in an educational context (Jensen, 2005; Sousa, 2016) .Saleh＆Mazlan（2019）发现，神经认知学习刺激了参加物理课的学生的概念理解和掌握。此外，它还决心在科学课程中影响知识保留（Ozden＆Gultekin，2008）。Sani等人的研究。 （2019）表明，与讲座策略相比，诸如脑健身房和思维映射等策略显着增加了学生对学生的认知领域（记住，理解和分析）；有利于神经认知策略的这种显着差异已通过多项研究确定（Uzezi＆Jonah，2017； Sani等，2019）。Sani等人的研究。（2019）表明，与讲座策略相比，诸如脑健身房和思维映射等策略显着增加了学生对学生的认知领域（记住，理解和分析）；有利于神经认知策略的这种显着差异已通过多项研究确定（Uzezi＆Jonah，2017； Sani等，2019）。
药物靶标孟德尔随机化
药物靶标孟德尔随机化：我们真的在监测药物使用吗？艾玛·L·安德森 1 1 伦敦大学学院老年人精神健康系、精神病学分部。通讯作者：艾玛·L·安德森博士，伦敦大学学院精神病学分部副教授。149 Maple House，托特纳姆法院路。伦敦。WT1 7NF 在最近发表在《糖尿病学》上的一篇论文中，郑等人尝试使用孟德尔随机化 (MR) (1) 来检查二甲双胍的使用是否可以降低患阿尔茨海默病 (AD) 的风险。药物靶标 MR 是一种很有前途的方法，可以识别出我们可以重新用于干预最初批准用于治疗其他疾病的药物。MR 有可能克服观察性药物流行病学的一些关键局限性，例如混杂因素，并且它之前已成功应用于确定新临床试验中优先考虑的药物（例如用于 COVID-19 的白细胞介素 6 受体拮抗剂 (2, 3)）。对于像痴呆症这样的疾病来说，它尤其有前景，因为痴呆症的前驱期很长（长达 20 年），因此临床试验对其预防具有挑战性。鉴于痴呆症目前是全球唯一一种没有有效治疗方法的主要原因，我对这种方法在该领域的潜力充满热情。药物靶点 MR 有几个注意事项，这意味着因果效应估计需要仔细解释。这项研究的作者自始至终都提到“基因代理的二甲双胍使用”。然而，二甲双胍本身的使用并没有在这里得到检测。作者对二甲双胍的五个（可能有很多）已确定的靶点进行了检测，并取了这五个靶点的平均值。令人鼓舞和放心的是，这五个靶点都表现出神经保护作用。然而，二甲双胍的靶点仍不确定（4），可能还有其他靶点，如果包括在内，可能会改变这种“平均”效应的大小（可能趋向于零，或者在最坏的情况下，使综合效应估计的符号变为负数，即有害）。二甲双胍的一些靶点也可能不是由基因组编码的，这可能会完全禁止使用药物靶点 MR。因此，无法使用此方法准确估计二甲双胍对 AD 风险影响的规模或大小。作者提供的是靶点特异性效应而非药物使用效应的证据，这对制定干预措施（例如二甲双胍使用试验与靶点特异性药物试验）具有重要意义。本研究中使用的平均方法没有考虑到五个靶点中的每一个都可能受到二甲双胍的不同影响这一事实。例如，假设二甲双胍只有 5 个靶点，对于二甲双胍引起的单位血糖或糖化血红蛋白降低，其中 40% 的降低可能是通过靶点 1 的激动或抑制介导的，30% 通过靶点 2 介导，20% 通过靶点 3，5% 通过靶点 4 和 5。为了准确测量二甲双胍的使用情况，有必要用这些比例对平均效应进行加权（前提是这些比例是从药理学研究中得知的），而不是用靶点特定效应的精确度（由复合物 I 结果主导）对综合因果效应估计进行加权。在考虑重新利用现有药物时，对不同药物之间的效应大小进行合理的比较对于权衡潜在的临床益处（或危害）以及潜在的副作用非常重要。作者将他们自己的二甲双胍 MR 结果的效应大小与研究其他现有抗糖尿病药物对认知障碍的影响的随机对照试验进行了比较，并指出其大小相似。然而，测量药物使用的试验的效应大小不太可能与特定靶点的 MR 研究结果相媲美，除非所有靶点都是已知的并且