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全基因组关联分析和门德尔随机化蛋白质组学确定心力衰竭的药物靶标
Genome-wide association analysis and Mendelian randomization proteomics identify drug targets for heart failure Authors: Danielle Rasooly, PhD* 1,2 , Gina M Peloso, PhD* 2,3 , Alexandre C Pereira, MD, PhD 4,5 , Hesam Dashti, PhD 1,6 , Claudia Giambartolomei, PhD 7,8 , Eleanor Wheeler, PhD 9 , Nay Aung, MD, PhD 10,11 , Brian R Ferolito, MS 2 , Maik Pietzner, PhD 9,12,13 , Eric H Farber-Eger, BS 14 , Quinn Stanton Wells, MD 15 , Nicole M Kosik, MPH 2 , Liam Gaziano, MPhil, PhD 2,16 , Daniel C Posner, PhD 2 , A Patrícia Bento,博士学位17，Qin Hui，PhD 18，19，Chang Liu，MPH 18，Krishna Aragam，MD 2,6,20，Zeyuan Wang，MPH 18，Brian Charest MS，MPH 2，MPH 2，Jennifer E Huffman，Jennifer E Huffman，Phd 2，Peter W.F.，Peter W.F.威尔逊，医学博士19，21，劳伦斯·菲利普斯（Lawrence S Phillips），医学博士19，22，约翰·惠特克（John Whittaker） Gaziano，医学博士，MPH 1,2，VA百万退伍军人计划27，Claudia Langenberg，MD，PhD 9，12，13†，Yan V Sun，Phd，MS，MS，18，19，19，28†，Jacob Joseph，Joseph，Mbbs，Mbbs，Md 29†，Juan P Casas，Md casas，Md，Md，Md，Phd 1,2 1,2 agnorty for equalty for equalty for equalty progutty for equalty progutty for equalty progutty for equalty progutty这些著作。†这些作者共同监督这项工作。机构：1年老化师，杨百翰和妇女医院，哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿75号，美国马萨诸塞州02130。2马萨诸塞州退伍军人流行病学研究与信息中心（Maveric），VA波士顿医疗保健系统，150。S. Huntington Ave，波士顿，马萨诸塞州02130，美国。 3马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州801 Ave Crosstown中心的波士顿大学公共卫生学院生物统计学系，美国马萨诸塞州，美国马萨诸塞州02118。S. Huntington Ave，波士顿，马萨诸塞州02130，美国。3马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州801 Ave Crosstown中心的波士顿大学公共卫生学院生物统计学系，美国马萨诸塞州，美国马萨诸塞州02118。4。02142，美国意大利。意大利，意大利，意大利。剑桥研究所。。Bartholomew的Barthol心脏中心，Bartholomew，比恩。
端粒长度基因和肺癌的常见遗传变异：孟德尔随机化研究及其在肺癌转录中的新应用
1 国际癌症研究机构/世界卫生组织 (IARC/WHO) 基因组流行病学分部，法国里昂；2 牛津大学癌症流行病学系，英国牛津；3 布里斯托尔医学院 (PHS) 布里斯托尔人口健康科学研究所 MRC 综合流行病学系，英国布里斯托；4 莱斯特大学心血管科学系，英国莱斯特；5 NIHR 莱斯特生物医学研究中心，格伦菲尔德医院，英国莱斯特；6 瑞士洛桑生物与医学学院路德维希洛桑分校；7 贝勒医学院临床与转化研究所，美国休斯顿；8 西奈健康中心 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所，加拿大多伦多；9 斯坦福大学流行病学与人口健康系，美国斯坦福
标题：百万退伍军人计划中的糖尿病和痴呆症的孟德尔随机研究1 2 Elizabeth M Litkowski（0000-0002-7079-696X），1,2,3 m
8犹他大学，美国盐湖城，犹他州84132，美国27 9 9 9下，宾夕法尼亚州费城，宾夕法尼亚州费城，宾夕法尼亚州费城，宾夕法尼亚州费城，宾夕法尼亚州，费城大学，宾夕法尼亚大学，宾夕法尼亚州，19104年，19104年，19104年，美国29 11 11 Atlanta va va va va va va va va va va va va va va va antlanta Carey and decatib and 3033333333333333333333.埃默里大学医学院31医学院，佐治亚州亚特兰大，30307，美国32 13压力与心理健康卓越中心，弗吉尼亚州圣地亚哥医疗保健系统，加利福尼亚州圣地亚哥，加利福尼亚州，33 92161，美国34 14 14陈化行为遗传学中心，加利福尼亚大学医学院，加利福尼亚大学，加利福尼亚大学，圣地亚哥，圣地亚哥，35 Co exior，35 Co，92093，92093：35 CAEN：在150个单词中39个上下文中的研究：141个单词中的141个单词40
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药物开发对于人类健康的发展至关重要，但是，该过程在各个阶段都很慢，昂贵，并且有高度的失败风险。加快和提高药物开发过程中成功可能性的有前途的策略是使用自然随机的人类遗传变异来鉴定药物靶标和验证。可以使用Mendelian随机分析范式来利用这些数据来代表药物靶标的遗传扰动的终生后果。在这篇综述中，我们讨论了MR范式在人类药物靶标识别和验证中的无数应用。我们回顾了MR的方法和应用，MR的关键局限性以及潜在的未来研究机会。在整个综述中，我们指的是MR分析的说明示例，以研究白介素6信号的遗传抑制的后果，在某些情况下，这些信号预期了随机对照试验的结果。随着人类遗传数据变得越来越广泛，我们预测MR将成为支持药物开发工作的关键支柱。
2型糖尿病和血糖特征不是del妄的因素：两样本的孟德尔随机分析
这项研究旨在探索2型糖尿病（T2D）和血糖性状（禁食葡萄糖[FG]，禁食胰岛素[FI]和糖化血红蛋白[HBA1C]）之间的遗传因果关系。从IEU OpenGWAS数据库中获得了T2D和血糖性状的基因组广泛关联研究（GWAS）摘要数据。GWAS的deli妄摘要数据是从Finngen联盟获得的。所有参与者都是欧洲血统。此外，我们将T2D，FG，FI和HBA1C用作曝光和del妄作为结果。随机效应方差加权模型（IVW），Egger先生，加权中位数，简单模式和加权模式用于执行MR分析。此外，使用MR-IVW和MR-EGGER分析来检测MR结果中的异质性。使用MR-EGGER回归和MR多效性残留总和和离群值（MR-Presso）检测到水平多效性（MR-Presso）。MR- PRESSO还用于评估离群的单核苷酸多态性（SNP）。“放出一个”分析用于研究MR分析结果是否受到单个SNP的影响并评估结果的鲁棒性。在这项研究中，我们进行了两样本的MR分析，并且没有证据表明T2D和血糖性状（T2D，FG，FI和HBA1C）之间的遗传因果关系有关（p> 0.05）。MR-IVW和MR-EGGER测试在我们的MR结果中没有异质性（所有P值> 0.05）。此外，MR-EGGER和MR-PRESSO测试在我们的MR结果中没有水平多效性（所有P> 0.05）。MR-Presso结果还表明，MR分析过程中没有异常值。此外，“放出一个”测试并未发现分析中包含的SNP可能会影响MR结果的稳定性。因此，我们的研究不支持T2D和血糖性状（FG，FI和HBA1C）对del妄风险的因果影响。
基因决定的代谢物对焦虑症的因果关系：双样本孟德尔随机化研究
摘要背景：焦虑症是最常见的精神障碍之一，但其潜在的生物学机制尚未完全阐明。近年来，遗传决定的代谢物（GDM）已被用来揭示精神障碍的生物学机制。然而，这种策略还没有应用于焦虑症。在此，我们通过孟德尔随机化研究探索了GDM与焦虑症的因果关系，总体目标是揭示生物学机制。方法：实施双样本孟德尔随机化（MR）分析以评估GDM与焦虑症的因果关系。以486种代谢物的全基因组关联研究（GWAS）为暴露对象，以焦虑症的四个不同的GWAS数据集为结果对象。值得注意的是，所有数据集均来自公开数据库。使用遗传工具变量（IV）探索每种代谢物的代谢物与焦虑症之间的因果关系。采用 MR Steiger 过滤法检验代谢物与焦虑症之间的因果关系。首先采用标准逆方差加权 (IVW) 方法进行因果关系分析，随后采用另外三种 MR 方法（MR-Egger、加权中值和 MR-PRESSO（多效性残差和与异常值）方法）进行 MR 分析的敏感性分析。使用 MR-Egger 截距和 Cochran's Q 统计分析评估可能的异质性和多效性。使用 Bonferroni 校正确定因果关联特征（P < 1.03 × 10 –4）。此外，使用基于网络的 MetaboAnalyst 5.0 软件进行代谢途径分析。所有统计分析均在 R 软件中完成。本研究使用了 STROBE-MR 清单来报告 MR 研究。结果：在 MR 分析中，确定了 85 个具有显著因果关系的 GDM。其中，4 个不同的焦虑症数据集中有 11 种代谢物相互重叠。Bonferroni 校正显示 1-亚油酰甘油磷酸乙醇胺（OR 固定效应 IVW = 1.04；95% CI 1.021–1.06；P 固定效应 IVW = 4.3 × 10 –5 ）是最可靠的因果代谢物。由于采用了“留一法”分析，即使没有单个 SNP，我们的结果仍然稳健。MR-Egger 截距检验表明遗传多效性对结果没有影响（截距 = − 0.0013，SE = 0.0006，P = 0.06）。Cochran Q 检验未检测到异质性（MR-Egger. Q = 7.68，P = 0.742；IVW. Q = 12.12，P = 0.436）。 MR Steiger 进行的方向性测试证实了我们对潜在因果方向的估计
道格拉斯·霍夫施塔特的哥德尔心灵哲学
霍夫施塔特 [ 1979 ， 2007 ] 提出了一个新颖的戈尔巴乔夫建议，旨在调和两个明显相互矛盾的论点：（1）我们可以以一种非平凡的方式谈论心理因果关系是一种真实现象；（2）心理活动最终植根于低级规则支配的神经过程。在本文中，我们批判性地研究了霍夫施塔特对哥德尔 [1931] 第一不完全性定理的类比诉求，该定理的“对角线”证明据称包含了理解意识和心理因果关系所需的关键思想。我们认为，将数理逻辑的复杂结果付诸实践并不能提供原本无法获得的见解。最后，我们得出结论，霍夫施塔特的提议中还有太多重要的细节没有填补。我们真的需要先解决这些问题，然后才能希望说，我们对经典身心问题的理解已经通过与哥德尔的工作进行元数学类比而得到了推进。
通过药物靶点孟德尔随机化表征脂质调节疗法的代谢组学特征
大规模分子分析和基因分型为系统比较治疗靶点对人类代谢组的遗传预测影响提供了独特的机会。我们首先为 8 个药物靶点构建了遗传风险评分，因为它们主要改变低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇 (HMGCR、PCKS9 和 NPC1L1)、高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇 (CETP) 或甘油三酯 (APOC3、ANGPTL3、ANGPTL4 和 LPL)。进行孟德尔随机化 (MR) 提供了强有力的证据，证明基于药物的遗传评分对冠状动脉疾病 (CAD) 风险的影响，ANGPTL3 除外。然后，我们系统地估计了每个评分对 249 种代谢特征的影响，这些特征来自前所未有的多达 115,082 名英国生物银行参与者的样本量。在旨在修改相同脂蛋白脂质性状的药物靶点之间，基因预测的效果通常是一致的。例如，对于基因预测的抑制 LDL 胆固醇降低靶点 HMGCR 和 PCSK9，所有 249 种代谢性状的 MR 估计值的线性拟合为 r 2 = 0.91。相比之下，旨在修改离散脂蛋白性状的药物类别之间的比较通常对代谢特征具有非常不同的影响（例如，HMGCR 与 4 个甘油三酯靶点中的每一个均具有 r 2 < 0.02）。此外，我们强调了特定代谢性状的这种差异，例如，发现降低 LDL 胆固醇的疗法通常对炎症标志物糖蛋白乙酰基具有较弱的影响，而评估的甘油三酯修改疗法提供了对降低这种炎症生物标志物水平有强烈影响的证据。我们的研究结果表明，尽管对 CAD 风险的影响大致一致，但从基因角度预测这些药物靶点对血液代谢组的扰动可能会有很大差异，这对临床开发中的生物标志物和测量治疗反应具有潜在影响。
基因代理的抗高血压药物靶点治疗抑制与常见癌症风险：孟德尔随机化分析
1 英国布里斯托尔布里斯托大学 MRC 综合流行病学部，2 英国布里斯托尔布里斯托大学医学院人口健康科学部，3 西班牙巴塞罗那洛夫雷加特郡加泰罗尼亚肿瘤研究所 (ICO) 肿瘤数据分析项目生物标志物和易感性部，4 西班牙巴塞罗那洛夫雷加特郡贝尔维特奇生物医学研究所 (IDIBELL) ONCOBELL 项目结直肠癌组，5 西班牙马德里流行病学和公共卫生生物医学研究联盟 (CIBERESP)，6 加拿大汉密尔顿大卫·布雷利心脏、血管和中风研究所人口健康研究所，7 加拿大汉密尔顿大卫·布雷利心脏、血管和中风研究所血栓和动脉粥样硬化研究所，8 医学系，Michael G. DeGroote加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学医学院，9 加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学 Michael G. DeGroote 医学院病理学和分子医学系，10 加拿大安大略省麦克马斯特大学临床流行病学和生物统计学系，11 美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院外科系，12 英国布里斯托尔布里斯托尔大学细胞与分子医学学院，13 美国马里兰州贝塞斯达美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症流行病学和遗传学分部，14 德国德累斯顿工业大学德累斯顿大学医院医学 I 系，15 奥地利维也纳医科大学医学 I 系癌症研究所，16 美国俄亥俄州哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心内科系人类遗传学分部， 17 美国亚利桑那州斯科茨代尔市梅奥诊所实验室医学和病理学系、18 澳大利亚帕克维尔市墨尔本大学流行病学和生物统计学中心、19 加拿大多伦多大学大学健康网络普通外科部、20 美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔市弗吉尼亚大学公共卫生基因组学中心和公共卫生科学系、21 美国田纳西州纳什维尔市范德堡大学医学中心流行病学部、22 美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院临床和转化研究所医学系、23 英国布里斯托尔布里斯托大学布里斯托尔大学医院、NHS 基金会信托、国家健康研究所布里斯托尔生物医学研究中心、24 西班牙巴塞罗那大学医学院临床科学系