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基于药物再利用的联合治疗在临床前视网膜病变模型中表现出与突变无关的疗效
遗传性视网膜病变是一种毁灭性疾病，在大多数情况下缺乏治疗选择。由于此类疾病中发现的突变种类繁多，因此无论潜在的遗传病变如何，减轻病理生理的疾病修饰疗法都是可取的。我们测试了一种基于系统药理学的策略，该策略通过 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 调节抑制细胞内 cAMP 和 Ca2+ 活性，使用坦索罗辛、美托洛尔和溴隐亭共同给药。该治疗改善了 Pde6 β rd10 和 RhoP23H/WT 视网膜色素变性小鼠的视锥光感受器功能并减缓了退化。在 PDE6A-/- 狗中，经过 7 个月的药物输注后，视锥变性得到适度缓解。该治疗还改善了 Leber 先天性黑蒙 Rpe65-/- 小鼠模型中的视杆通路功能，但不能防止视锥变性。 RNA 测序分析表明，接受药物治疗的 Rpe65-/- 和 rd10 小鼠的代谢功能得到改善。我们的数据表明，通过多种受体作用改变第二信使水平的儿茶酚胺能 GPCR 药物组合可提供一种潜在的改善视网膜变性的疾病疗法。
crispr删除SVA逆转录座子在TRPV1/TRPV3属基因间区域的顺式调节元件
摘要：正弦 - vntr- Alu（SVA）逆转录子是仅在灵长类动物基因组中存在的可转座元素（TES）的子类。te插入可以作为顺式调节元素（CRES）选择；但是，使用生物信息学方法和报告基因测定法证明了SVA的调节潜力。这项研究的目的是证明通过CRISPR（群集间隔间隔短的腔粒重复序列）的SVA顺式调节活性），并随后测量直接对局部基因表达的影响。我们识别了17染色体上的一个区域，该区域富含人类特异性SVA。在该区域的比较基因表达分析揭示了多个人体组织中TRPV1和TRPV3的共表达，这在小鼠中未观察到，这突出了两种物种之间的关键调节差异。此外，TRPV1和TRPV3编码序列之间的基因间区域包含位于TRPV3启动子和TRPV1 3'端的上游的人类特定的SVA插入，该插入trpv1的3'端，强调了该SVA作为研究其潜在的CIS -CIS-候选者对这两种基因的候选者。首先，我们生成了SVA报告基因构建体，并证明了它们在HEK293细胞中的转录调节活性。然后，我们设计了一种双目标CRISPR策略，以促进整个SVA序列的删除，并生成编辑的HEK293克隆细胞系，其中包含纯合和杂合SVA缺失。在编辑的纯合∆ SVA克隆中，我们观察到TRPV1和TRPV3 mRNA表达的显着降低，与未经编辑的HEK293相比。此外，我们还观察到杂合∆ SVA克隆中mRNA表达水平的变异性增加。总体而言，在具有SVA缺失的编辑的HEK293中，我们观察到对TRPV1和TRPV3的共表达的中断。在这里，我们提供了人类特异性SVA的示例，其原位调节活性，支持SVA逆转座子的作用，是物种特异性基因表达的贡献者。
胎盘纳米粒子介导的IGF1基因治疗纠正豚鼠模型中的胎儿生长限制
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年10月12日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.08.21.554147 doi：Biorxiv Preprint
（ - ） - Zampanolide的体内评估在靶向肿瘤部位时表现出有效和持续的抗肿瘤功效。 推荐引用Curameng，Cassandra Curameng Diego，“板块和知识的力量：营养在亚裔美国妇女的PCOS管理中的作用
摘要：微管稳定剂（MSA）是用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的一类化合物，这是乳腺癌的亚型，在该乳腺癌中，化学疗法仍然是患者的标准护理。如紫杉醇和多西他赛等紫杉烷在诊所表现出了针对TNBC的效率，但是由于患者的紫杉烷耐药性的增加，需要确定新的MSA类别。（ - ） - Zampanolide是一种共价微管稳定剂，可以在体外绕过紫杉烷耐药性，但尚未在体内抗肿瘤效率中评估。在这里，我们确定（ - ） - Zampanolide具有与TNBC细胞系中紫杉醇相似的效力和效率，但由于其共价结合，它的持久性更高。我们还提供了（ - ） - Zampanolide的第一个报道的体内抗肿瘤评估，我们确定在肿瘤内交付时，它具有有效和持久的抗肿瘤效果。未来在Zampanolide上的工作，以进一步评估其药效团，并确定改善其系统性治疗窗口的方法，将使该化合物成为临床发育的潜在候选者，其能够避免紫杉烷耐药机制。
发现和表征丝氨酸 - 硫代激酶细胞周期蛋白依赖激酶样5（CDKL5）的特异性抑制剂（CDKL5）在海马CA1生理中表现出作用
发现和表征丝氨酸 - 硫代激酶细胞周期蛋白依赖激酶样5（CDKL5）的特定抑制剂（CDKL5）在海马CA1生理学中的作用Anna Castano*科罗拉多大学医学院，科罗拉多州Aurora，Co anna.castano and brinase ins naberatory* coinschud silgaux silveest and karga silvester*弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick InstituteWells Structural Genomics Consortium, UNC Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, 27599, United States of America carrow.i.wells@gsk.com Jennifer L. Sanderson Department of Pharmacology, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO JENNIFER.SANDERSON@CUANSCHUTZ.EDU Carla A. Ferrer结构基因组学联盟，UNC Eshelman药学院，北卡罗来纳大学，北卡罗来纳州教堂山的教堂山，27599年，美利坚合众国calafe2@hotmail.2@hotmail.com han wee ong结构性基因组联盟，北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州，Chapel山，Chapel 9. onghw@live.unc.unc.edu yi liang结构基因组学联盟，UNC Eshelman药学院，北卡罗来纳大学北卡罗来纳州教堂山的北卡罗来纳大学，北卡罗莱纳州教堂山，27599年，美国美国诺夫德·理查森（William Richardson）的美国诺夫尔·理查森（William Richards）医学界，美国纳菲尔德·诺夫（Oxford），美国诺夫·理查森（William Richardson） william.richardson95@outlook.com乔西·A·西尔瓦洛里（Josie A.卡罗来纳州，27599年，美利坚合众国。
人际早期逆境与人类大脑发育过程中早期社会经济劣势表现出差异：一项荟萃分析
作者贡献：AV、AF 和 NT 构思了研究思路，发展了理论，并为结果的解释做出了贡献。AV 和 AF 规划了方法，进行了数据库搜索，培训和指导研究助理进行摘要筛选和数据提取程序，并进行了全文文章筛选。EH、AK、AT、JK 和 NM 完成了正向和反向文献检索、摘要筛选和数据提取。AV 进行了数据清理和分析；起草了方法、结果和补充信息；创建了图表；并为引言和讨论做出了贡献。AF 起草了摘要、引言和讨论。NT 提供了关键反馈，并帮助塑造了分析和手稿。所有作者都对手稿的最终稿做出了贡献。
马匹血清监测表明，Equivac® HeV Hendra 病毒疫苗在诱导中和抗体滴度方面非常有效
摘要：亨德拉病毒 (HeV) 是澳大利亚的一种严重人畜共患病原体。HeV 疫苗是为马匹开发的，为预防人类疾病提供了“同一个健康”解决方案。通过保护马匹免受感染，疫苗也间接保护了人类，因为马匹是人类已知的唯一感染源。辉瑞动物保健公司 (现为 Zoetis) 于 2012 年底发布了这种亚单位疫苗，该疫苗含有重组 HeV 可溶性 G (sG) 糖蛋白，供澳大利亚使用。本研究的目的是整理接种后血清中和抗体滴度，以评估疫苗在现场的表现。对兽医提交给实验室的接种马匹血清样本进行了血清中和试验 (SNT)。对 SNT 结果以及年龄、接种日期、取样日期和地点进行了分析。数据集由 332 匹马的结果组成。假设马匹至少接种了三次疫苗（两剂间隔 3-6 周，第三剂在六个月后接种），则马匹具有较高的中和滴度（三次或更多次疫苗接种的中位滴度为 2048），并且没有一匹马的检测结果为阴性。
ZW251 是一种新型靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3 的抗体-药物偶联物，携带拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷，表现出引人注目的临床前活性
图 4. (A) ZW251 在植入 Hep3B CDX 或 LI1037 PDX 肿瘤的小鼠中的剂量反应活性，每组 8 只小鼠。 (B) ZW251 在植入 HCC PDX 模型的小鼠中以 8 和 16 mg/kg 剂量的活性，每组 3 只小鼠。 (C) 代表性研究显示 ZW251 在植入一系列 HCC PDX 模型的小鼠中以 8 mg/kg 剂量的活性，每组 3 只小鼠。 (D) ZW251 在所有测试的 HCC CDX/PDX 模型中的抗肿瘤活性广度。 8 mg/kg 剂量的抗肿瘤活性通过第 21 天或最接近的可评估时间点的肿瘤生长抑制百分比确定，计算为 [(1-TV 治疗 /TV 载体 ) x 100]。 GPC3 表达通过 codrituzumab 进行 IHC 确定，然后由病理学家评分。
评论文章为小分子药物发现铺平了道路
摘要：胃癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率很高。人类表皮生长因子受体2（HER2）的过表达与胃癌的转移潜力增加和临床结果不佳有关。尽管经过证实的临床反应率是经批准的Her2靶向thera派的临床反应率，包括曲妥珠单抗结合化学疗法，但它们的长期临床益处有限，不可避免的疾病进展仍然对胃癌的临床治疗构成重大挑战。因此，探索新的策略以增强HER2阳性患者的治疗结果至关重要和紧迫。Here, we reported that DX126-262, a novel HER2-targeted antibody-drug conjugate, generated by conjugating a potent Tubulysin B analogue (Tub-114) to humanized anti-HER2 monoclonal antibody, exhibited a significant synergistic inhibitory effect with both Cisplatin and 5-FU in HER2-positive gastric cancer NCI-N87 cells.此外，与单一疗法或单药疗法或双重药物组合（Cisplatin Plus 5-FU）或一线护理（SOC，SOC，SOC，SOC，Herseptin and Complatin and Cosplatin and Cobsplication and Complication in Complication frof Civin and Complicin and Complication frof Cisplatin and Complication，and Comboce），以及在体内和双重组合中，DX126-262与顺铂和5-FU结合的三重药物组合策略在VIVO O和体内治疗效率上显示出更好得多的情况。 NCI-N87细胞和异种移植模型中的第三线SOC（DS-8201A）。同时，三重药物组合疗法没有表现出叠加的毒性。综上所述，我们的发现提供了令人信服的证据，表明DX126-262与顺铂和5-FU相结合发挥协同抗肿瘤活性，并且是改善HER2阳性晚期或转移性胃癌的临床效率的有希望的策略。
针对 B 细胞受体信号和 BRD4 的新型三重作用抑制剂在慢性淋巴细胞白血病中表现出临床前活性
。CC-BY-NC 4.0 国际许可，可在未经同行评审认证的情况下使用）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者（此版本于 2022 年 5 月 11 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.05.11.491547 doi：bioRxiv 预印本