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针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的肿瘤蛋白 p53:BCL-2 家族轴的钉合肽靶向递送
摘要：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 仍是一种难以治愈的疾病，需要新的治疗模式。在这项研究中，我们阐明了 DLBCL 的治疗协同作用，即使用钉合肽 ATSP-7041 重新激活肿瘤蛋白 p53，从而引发细胞凋亡，并使用 BH3 模拟物 ABT-263 (navitoclax) 增强其对 BCL-2 家族调节的敏感性。虽然这种组合在体外可有效激活 DLBCL 细胞凋亡，但在体内具有高毒性，导致治疗窗口过窄。因此，我们开发了一种靶向纳米药物递送平台，以保持这种组合的治疗效力，同时通过包装和靶向递送钉合肽将其毒性降至最低。我们开发了一种靶向 CD19 的聚合物囊泡，使用聚乙二醇二硫化物与聚丙二醇硫化物 (PEG-SS-PPS) 的嵌段共聚物将 ATSP-7041 递送到 DLBCL 细胞中。在体外优化了细胞内递送，并使用侵袭性人类 DLBCL 异种移植模型在体内进行了验证。ATSP-7041 的靶向递送可实现与 ABT-263 进行系统性联合治疗，从而延缓肿瘤生长、延长生存期且无明显毒性。这项工作证明了聚合物囊泡纳米药物抗原特异性靶向、体内靶向递送钉合肽以及通过直接激活 p53 和 BCL-2 家族调节对 DLBCL 进行协同双重内在凋亡治疗的概念验证。关键词：纳米药物、毒性、靶向、钉合肽、DLBCL、凋亡 D
脑肿瘤序列配准挑战：建立弥漫性胶质瘤患者术前和随访 MRI 扫描之间的对应关系
摘要 — 由于组织外观的变化，包含病理的纵向脑磁共振成像 (MRI) 扫描的配准具有挑战性，这仍然是一个未解决的问题。本文介绍了第一个脑肿瘤序列配准 (BraTS-Reg) 挑战，重点是估计同一患者被诊断为脑弥漫性胶质瘤的术前和随访扫描之间的对应关系。BraTS-Reg 挑战旨在为可变形配准算法建立一个公共基准环境。相关数据集包括去识别化的多机构多参数 MRI (mpMRI) 数据，根据通用解剖模板针对每次扫描的大小和分辨率进行整理。临床专家已经对扫描中的标志点生成了大量注释，描述了时间域内不同的解剖位置。训练数据以及这些基本事实注释将发布给参赛者，以设计和开发他们的注册算法，而验证和测试数据的注释将由组织者保留，并用于评估参赛者的容器化算法。每个提交的算法都将使用几个指标进行定量评估，例如中位数绝对误差 (MAE)、稳健性和雅可比行列式。
通过成人视觉皮层的视网膜定位映射评估新一代可穿戴高密度弥散光学断层扫描技术
自从引入和发展功能性神经成像以来，对人类大脑功能的研究取得了长足的进步。功能性磁共振成像 (fMRI) 和正电子发射断层扫描 (PET) 一直处于这一发展的前沿，但它们也存在局限性。两者都对参与者的行动能力施加了重大限制，这阻碍了它们在婴儿等具有挑战性的人群中的应用以及在研究涉及运动的神经过程和行为方面的应用。由于相关成本、狭窄的扫描仪环境以及（就 PET 而言）放射性示踪剂的使用，延长或重复监测也很困难。1、2 此外，fMRI 对电子或金属植入物（如起搏器、人工耳蜗、动脉瘤夹和手术器械）有禁忌症。由于 MRI 和 PET 设备体积大、固定，并且要求参与者平躺，因此在日常场景中（例如面对面交谈时）研究大脑非常困难。近年来，漫射光学方法在克服这些局限性方面显示出了巨大的潜力。3、4 功能性近红外光谱 (fNIRS) 使用近红外光来检测大脑功能。它使用放置在头皮上的光源和探测器阵列来监测大脑氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白浓度的变化，并可以提供空间分辨率为 3 厘米的二维图像。5、6 高密度漫射光学断层扫描 (HD-DOT) 是使用高密度测量阵列的 fNIRS 方法的外推。尽管在这种情况下“高密度”的定义尚未准确确定，但适当的定义是，HD-DOT 阵列提供具有几种不同源 - 探测器分离的通道，跨越“短分离（SS）”（<15 毫米）到“长”（≥30 毫米）范围，并在整个视野范围内在每个分离处提供重叠的空间灵敏度曲线。现已确定 HD-DOT 可以提供比 fNIRS 或其他弥散光学成像方法更优质的深度分辨图像。7 – 9 从多个重叠通道测量中获得的相互信息提高了空间分辨率，使用多个源 - 探测器分离可提高横向和深度特异性。此外，以不同的源 - 探测器分离进行采样提供了一种减少来自脑外组织信号影响的方法。10、11
通过成人视觉皮层的视网膜定位映射评估新一代可穿戴高密度弥散光学断层扫描技术
自从引入和发展功能性神经成像以来，对人类大脑功能的研究取得了长足的进步。功能性磁共振成像 (fMRI) 和正电子发射断层扫描 (PET) 一直处于这一发展的前沿，但它们也存在局限性。两者都对参与者的行动能力施加了重大限制，这阻碍了它们在婴儿等具有挑战性的人群中的应用以及在研究涉及运动的神经过程和行为方面的应用。由于相关成本、狭窄的扫描仪环境以及（就 PET 而言）放射性示踪剂的使用，延长或重复监测也很困难。1、2 此外，fMRI 对电子或金属植入物（如起搏器、人工耳蜗、动脉瘤夹和手术器械）有禁忌症。由于 MRI 和 PET 设备体积大、固定，并且要求参与者平躺，因此在日常场景中（例如面对面交谈时）研究大脑非常困难。近年来，漫射光学方法在克服这些局限性方面显示出了巨大的潜力。3、4 功能性近红外光谱 (fNIRS) 使用近红外光来检测大脑功能。它使用放置在头皮上的光源和探测器阵列来监测大脑氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白浓度的变化，并可以提供空间分辨率为 3 厘米的二维图像。5、6 高密度漫射光学断层扫描 (HD-DOT) 是使用高密度测量阵列的 fNIRS 方法的外推。尽管在这种情况下“高密度”的定义尚未准确确定，但适当的定义是，HD-DOT 阵列提供具有几种不同源 - 探测器分离的通道，跨越“短分离（SS）”（<15 毫米）到“长”（≥30 毫米）范围，并在整个视野范围内在每个分离处提供重叠的空间灵敏度曲线。现已确定 HD-DOT 可以提供比 fNIRS 或其他弥散光学成像方法更优质的深度分辨图像。7 – 9 从多个重叠通道测量中获得的相互信息提高了空间分辨率，使用多个源 - 探测器分离可提高横向和深度特异性。此外，以不同的源 - 探测器分离进行采样提供了一种减少来自脑外组织信号影响的方法。10、11
犬弥漫性大 B 细胞淋巴瘤基因组图谱表征揭示复发性 H3K27M 突变与无进展生存相关
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种侵袭性造血肿瘤，会影响人类和狗。虽然之前对犬 DLBCL (cDLBCL) 的研究大大提高了我们对该疾病的了解，但这些研究的大部分都依赖于全外显子组测序，而全外显子组测序在检测编码区以外的拷贝数畸变和其他基因组变化方面的能力有限。此外，许多此类研究缺乏足够的临床随访数据，因此很难在遗传变异和患者结果之间建立有意义的关联。我们的研究旨在使用全基因组测序来描述 cDLBCL 的突变情况，这些样本来自之前参加临床试验的 43 只狗，并且有纵向随访。我们专注于识别与编码点突变、拷贝数畸变显著或反复突变的基因，以及它们与患者结果的关联。我们确定了 26 个反复突变的基因、18 个拷贝数增加和 8 个拷贝数丢失。与之前的研究一致，最常见的突变基因包括 TRAF3 、 FBXW7 、 POT1 、 TP53 、 SETD2 、 DDX3X 和 TBL1XR1 。最显著的拷贝数增加发生在 13 号染色体上，与 MYC 和 KIT 等关键致癌基因重叠，而最常见的缺失是 26 号染色体上的局部缺失，包括 IGL 、 PRAME 、 GNAZ 、 RAB36 、 RSPH14 和 ZNF280B 。值得注意的是，我们的复发性突变基因集中显著富集了参与表观遗传调控的基因。特别是，我们在两个组蛋白基因 H3C8 和 LOC119877878 中发现了热点突变，导致 H3K27M 改变，预计会导致基因表达失调。最后，生存分析显示，H3C8 中的 H3K27M 突变与无进展生存的风险比增加有关。拷贝数异常与生存无关。这些发现强调了表观遗传失调在 cDLBCL 中的关键作用，并确认狗是研究新型组蛋白修饰治疗策略的生物活性的相关大型动物模型。
开发人体体外血液 - 脑肿瘤屏障模型的弥漫性内在刺激性胶质瘤，以更好地了解化学抗性
摘要背景：小儿弥漫性内在的庞然神经胶质瘤（DIPG）代表了中位生存期为12个月的儿童中最具破坏性和致命的脑肿瘤之一。高死亡率可以通过患者对手术切除的无能为力来解释，这是由于肿瘤的扩散生长模式和中线定位。不幸的是，虽然治疗策略具有姑息性，但怀疑血脑屏障（BBB）对治疗效率低下负责。位于脑毛细血管内皮细胞（EC），BBB具有特定的特性，可以严格控制和限制分子进入脑实质，包括化学治疗量。但是，这些BBB特异性特性可以在病理环境中进行修饰，从而调节大脑暴露于治疗药物中。因此，这项研究旨在开发一种合成性人体脑肿瘤屏障模型，以了解DIPG的存在如何影响脑毛细血管EC的结构和功能。方法：一种由人类（ECS）（ECS）（与CD34 +茎细胞区分开），周细胞和星形胶质细胞组成的人类合成性BBB模型。曾经通过BBB表型验证，该模型可以通过通过DIPG -007，-013和-014细胞代替针对儿科DIPG的血脑肿瘤屏障（BBTB）模型。分析了BBTB EC的物理和代谢特性，并将其与BBB ECS进行了比较。评估了两种模型对化学化合物的渗透性。结果：根据临床观察，BBTB EC的完整性一直保持完整，直到孵育7天。dipg的存在并未强烈改变外排转运蛋白的转录表达和活性。EC对化学治疗药物的渗透性不受DIPG环境的影响。结论：这种原始的人类BBTB模型可以更好地理解DIPG对BBTB ECS表型的影响。我们的数据表明，针对DIPG所述的化学抗性不是来自“ Super BBB”的发展。这些结果，通过缺乏通过BBTB EC的药物转运的修饰来验证，点
用自体移植治疗的大型B细胞淋巴瘤患者MYC/BCL2表达和起源细胞的临床相关性
在常规化疗后，MYC和BCL2蛋白（双表达淋巴瘤[DEL]）以及原产细胞（COO）的双重表达是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的重要预后因素。我们研究了DEL和COO对用自体干细胞移植（ASCT）治疗的复发DLBCL患者的预后影响。鉴定出三百三名三个患者的组织样品。 在267名患者中取得了成功：161例（60％）是DEL/非双打（DHL），98（37％）为非DEL/非DHL，而8（3％）为DEL/DHL。 与非DEL/非DHL相比，DEL/DHL的总生存率较差，而DEL/非DHL的总生存率没有显着差异。 在多变量分析，DEL/DHL，年龄> 60岁和> 2个先前的疗法（但不是COO）上，是整体生存的重要预后因素。 当我们探索COO和的相互作用时鉴定出三百三名三个患者的组织样品。在267名患者中取得了成功：161例（60％）是DEL/非双打（DHL），98（37％）为非DEL/非DHL，而8（3％）为DEL/DHL。与非DEL/非DHL相比，DEL/DHL的总生存率较差，而DEL/非DHL的总生存率没有显着差异。在多变量分析，DEL/DHL，年龄> 60岁和> 2个先前的疗法（但不是COO）上，是整体生存的重要预后因素。当我们探索COO和
高剂量化疗和自体造血干细胞移植在老年，拟合原发性弥漫性大B细胞CNS淋巴瘤（MARTA）的患者中：一项单臂，2期试验
医学系I（E Schorb，L K Isbell MD，F Scherer MD，E Burger-Martin，H Fricker，H Fricker，N Malenica，N Malenica，AOrbánMD，J Duyster MD，G Ihorst Ph.中心 - 弗莱堡大学，德国弗雷堡大学医学院；医疗诊所A，血液学和肿瘤学，德国Muenster大学医院Muenster（A Kerkhoff MD）； Charité-柏林大学医学中心，血液学，肿瘤学和癌症免疫学，柏林自由大学和德国柏林的洪堡大学的公司成员（S Mathas Maths MD）；赫尔姆霍兹协会（Helmholtz Association）的Max-delbrück-Center分子医学中心，德国柏林恶性淋巴瘤的群体生物学（Mathas教授）； Helmholtz Association的Max-Delbrück-中心实验和临床研究中心，德国柏林柏林的Charité-University Medicine（S Mathas教授）；综合癌症中心（F Braulke PhD）和血液学和医学肿瘤学系（F Braulke），大学医学中心Göttingen，Göttingen，
CDK1抑制剂RO-3306通过抑制JAK2/STAT3信号传导
途径在RO-3306的影响下，我们对经过各种治疗的U2932细胞进行了细致的RNA-Seq研究：DMSO，Ibrutinib，RO-3306，以及Ibrutinib和RO-3306的组合。这种方法促进了几种差异表达的RNA的识别，特别是指向与JAK2/STAT3途径激活的关联（图3）。Western印迹和免疫荧光实验，结果表明RO-3306抑制JAK2/STAT3信号，从而抑制了NF-κB的表达和Bcl-2。增强Bax的表达；并影响DLBCL细胞对依鲁替尼的生存，凋亡和药物敏感性。
通过基于靶向杂交捕获的深度测序对弥漫大 B 细胞淋巴瘤中的循环肿瘤 DNA 拷贝数和结构变异进行表征
2. Roche Sequencing Solutions, Inc. KAPA HyperCap Design Share NHL 面板基因列表。访问日期：2023 年 10 月 23 日。https://sequencing.roche.com/content/dam/diagnostics_microsites/sequencing/master-blueprint/en/resources/pdfs/sell-sheets/kapa-hypercap-ds-nhl-panel-gene-list.pdf 3. Bermejo C、Agarwal P、Chien R 等人。KAPA HyperCap Design Share NHL 面板可实现对非霍奇金淋巴瘤循环肿瘤 DNA 的高灵敏度纵向检测。罗氏白皮书。访问日期：2023 年 10 月 23 日。https://sequencing.roche.com/content/dam/diagnostics_microsites/sequencing/master-blueprint/en/resources/pdfs/white-papers/longitudinal-detection-of-circulating-t umor-dna-white-paper-mc--11981.pdf 4. Chien, R. KAPA 生物信息学分析用于纵向检测循环肿瘤 DNA。罗氏白皮书。访问日期：2023 年 10 月 23 日。https://sequencing.roche.com/content/dam/diagnostics_microsites/sequencing/master-blueprint/en/resources/pdfs/white-papers/kapa-bioinformatics-analysis-for-longit udinal-detection-of-circulating-tumor-dna-white-paper-mc--12095.pdf 5. Roche Sequencing Solutions, Inc. (2021)。KAPA HyperCap cfDNA 工作流程 v1.1：使用说明。访问日期：2023 年 10 月 23 日。https://elabdoc-prod.roche.com/eLD/api/downloads/cbc03242-4122-ec11-0b91-005056a772fd?countryIsoCode=pi 6 Roche Sequencing Solutions Inc (2023) KAPA HyperCap Workflow v3 4：使用说明 访问日期：2023 年 10 月 23 日