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diO3可预防甲状腺毒性衍生的颅骨...
孕产妇甲状腺功能亢进与出生时先天异常的发生率增加有关，但是尚不清楚这些缺陷中的哪一个是由于持续过量的甲状腺激素过量发育而产生的，哪些依赖于妊娠期，哪些依赖于妊娠阶段，抗肌瘤药物的选择，或抗抑制性药物，或者是不愿意的。为了解决这个问题，我们研究了一个综合发育性甲状腺毒素的小鼠模型，该模型继发于缺乏3型去碘酶（DIO3）。dio3 - / - 小鼠在大多数遗传背景上表现出降低的新生儿生存力，而在C57BL/6背景上表现出围产期致死性。dio3 - / - 小鼠在新生儿期和软骨损失期间表现出严重的生长迟缓。出生后存活的小鼠表现出大脑和颅内畸形，严重的脑积水，choanal闭锁和口感。除了甲状腺毒性心脏，具有隔中间缺陷和稀薄的心室壁，这些异常在胎儿的C57BL/6J dio3 - / - 小鼠中很明显。我们的发现强调了DIO3在开发过程中的保护作用，并支持以下假设：妊娠期间与甲状腺功能亢进相关的人类先天性异常是由临床干预之前的短暂性甲状腺毒性引起的。我们的结果还表明，甲状腺激素参与特发性病理学的病因，包括left裂，Choanal闭锁，Chiari畸形，Kaschin-Beck病以及Temple以及其他颅骨脑膜炎和心脏综合征。
视网膜中甲状腺激素信号的局部调节影响糖尿病视网膜病变的发展
甲状腺激素 (TH) 稳态失调与急性和长期疾病的预后不良有关，但其在糖尿病视网膜病变 (DR) 中的作用尚未被研究过。在这里，我们表征了 db/db 小鼠视网膜中的 TH 系统并强调了 MIO-M1 细胞中的调节过程。在 db/db 视网膜中，DR 的典型功能特征和分子特征与组织限制性的 TH 水平降低相伴而生。还证实了局部低 T3 (LT3S) 状况，这可能是由脱碘酶 3 (DIO3) 上调以及 DIO2 和 TH 受体表达降低引起的。同时，T3 反应基因，包括线粒体标志物和微小 RNA（miR-133-3p、338-3p 和 29c-3p），被下调。在 MIO- M1 细胞中，存在反馈调节回路，其中 miR-133-3p 以 T3 依赖的方式触发 DIO3 的转录后抑制，而高葡萄糖 (HG) 通过核因子红细胞 2 相关因子 2 - 缺氧诱导因子 1 途径导致 DIO3 上调。最后，体外模拟早期 LT3S 和高血糖状态与线粒体功能和应激反应标志物减少相关，而 T3 替代可逆转这一情况。总之，数据表明，在 DR 的早期阶段，DIO3 驱动的 LT3S 可能对视网膜应激有保护作用，而在慢性期，它不仅无法限制 HG 引起的损伤，而且还可能由于持续的线粒体功能障碍而增加细胞脆弱性。
长链非编码RNA Meg3介导干细胞分化过程中印迹基因的表达
印记的 Dlk1-Dio3 结构域包含发育基因 Dlk1 和 Rtl1，它们在不同类型的细胞中在母体染色体上处于沉默状态。在此亲本染色体上，该结构域的印记控制区激活多顺反子，产生 lncRNA Meg3 和许多 miRNA（Mirg）和 C/D-box snoRNA（Rian）。尽管 Meg3 lncRNA 位于核内并与母体染色体相关，但它是否控制顺式基因抑制尚不清楚。我们创建了携带异位 poly(A) 信号的小鼠胚胎干细胞 (mESC)，从而降低了多顺反子上的 RNA 水平，并生成了 Rian-/- mESC。在 ESC 分化后，我们发现 Meg3 lncRNA（而不是 Rian）是母体染色体上 Dlk1 抑制所必需的。通过 CRISPR 介导的父系 Meg3 启动子去甲基化获得的双等位基因 Meg3 表达导致双等位基因 Dlk1 抑制，并导致 Rtl1 表达丧失。lncRNA 表达还与 Meg3 5' 侧的 DNA 低甲基化和 CTCF 结合相关。使用 Capture Hi-C，我们发现这会产生拓扑关联域 (TAD) 组织，使 Meg3 靠近母系染色体上的 Dlk1。Meg3 对基因抑制和 TAD 结构的需要可能解释了人类 DLK1-DIO3 基因座处异常的 MEG3 表达如何与印记障碍相关。