优化酶在新型化学环境中起作用是合成生物学具有广泛应用的核心目标。在这项工作中,我们通过使用机器学习(ML)从超高通知功能屏幕中融合进化信息和实验数据来开发一种技术,用于设计蛋白质变体的活跃和多样化的蛋白质变体库。我们在多轮运动中验证了我们的方法,以优化NUCB的活性,nucB的活性,核酸酶酶在慢性伤口的治疗中应用。我们将我们的ML引导运动与维特罗定向进化(DE)和尼里科(Silico In-Silico)命中重组(HR)的平行运动进行了比较。ML引导的运动发现了数百种高度活跃的变体,最多有19倍的核酸酶活性改善,表现优于DE发现的12倍改进,并且在命中率和多样性方面表现出色。我们还表明,仅在进化数据上训练的模型而无需访问任何实验数据,就可以比传统的初始图书馆生成方法以明显高的速率设计功能变体。为了推动ML引导酶设计的未来进展,我们策划了一个55K多种变体的数据集,这是迄今为止最广泛的基因型 - 表型酶活性景观之一。数据和代码可在以下网址提供:https://github.com/google-deepmind/nuclease_design。
图1:A)Porphyran重复部分的化学结构。硫酸化二糖 - 卟啉二糖 - 可以在D-半乳糖的位置呈现甲基,给出甲基化和未甲基化的卟啉成分。通过生物合成期间L-乳糖残基的脱硫/环化获得的琼脂糖单位是相应甲基化的。b)B。plebieus porphyran pul的组织。基于先前的转录组分析,将PUL分为三个段(PUL -PORA,-POR B和-PORC)。当在Porphyran存在下生长B. plebieus时,将BACPLE_01692到BACPLE_01699基因(称为Pul-Pora)被中度上调。这与基因的两个相邻簇:BACPLE_01668到BACPLE_01689(PUL-PORC)和BACPLE_01700到BACPLE_01706(PUL-PORB),它们被高度上调(比PUL-PORA多10倍)[16]。在(1)[16],(2)[17],[18]和(4)本研究中确定酶功能。
对肝细胞癌中关键致癌途径的比较基因组分析在不同人群中,M.D.,M.P.H.,F.A.C.P.1,Brigette Waldrup,B.S。 2,Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔(Enrique Velazquez-Villarreal),医学博士,博士,M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市,贝克曼研究所,综合翻译科学系,杜阿尔特,加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心,加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信:evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标:肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡率的主要原因,其发病率,肿瘤生物学和临床结果的种族和种族差异很大。 西班牙裔/拉丁裔(H/L)患者往往比非西班牙裔白人(NHW)患者诊断出年轻年龄的阶段,并且更高级阶段,但是这些差异的分子机制仍然很众所周知。 关键的致癌途径,包括RTK/RAS,TGF-BETA,WNT,PI3K和TP53,在肿瘤进展,治疗耐药性以及对靶向疗法的反应中起关键作用。 然而,这些途径内的民族特异性变化在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在比较H/L和NHW患者之间HCC中特定的途径特异性突变,评估肿瘤突变负担,并使用公开可用的数据集比较与种族相关的致癌驱动器。 此分析的发现可能会为改善代表性不足的人群的早期检测和靶向疗法提供精确的医学策略。1,Brigette Waldrup,B.S。2,Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔(Enrique Velazquez-Villarreal),医学博士,博士,M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市,贝克曼研究所,综合翻译科学系,杜阿尔特,加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心,加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信:evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标:肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡率的主要原因,其发病率,肿瘤生物学和临床结果的种族和种族差异很大。 西班牙裔/拉丁裔(H/L)患者往往比非西班牙裔白人(NHW)患者诊断出年轻年龄的阶段,并且更高级阶段,但是这些差异的分子机制仍然很众所周知。 关键的致癌途径,包括RTK/RAS,TGF-BETA,WNT,PI3K和TP53,在肿瘤进展,治疗耐药性以及对靶向疗法的反应中起关键作用。 然而,这些途径内的民族特异性变化在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在比较H/L和NHW患者之间HCC中特定的途径特异性突变,评估肿瘤突变负担,并使用公开可用的数据集比较与种族相关的致癌驱动器。 此分析的发现可能会为改善代表性不足的人群的早期检测和靶向疗法提供精确的医学策略。2,Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔(Enrique Velazquez-Villarreal),医学博士,博士,M.P.H。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市,贝克曼研究所,综合翻译科学系,杜阿尔特,加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心,加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信:evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标:肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡率的主要原因,其发病率,肿瘤生物学和临床结果的种族和种族差异很大。 西班牙裔/拉丁裔(H/L)患者往往比非西班牙裔白人(NHW)患者诊断出年轻年龄的阶段,并且更高级阶段,但是这些差异的分子机制仍然很众所周知。 关键的致癌途径,包括RTK/RAS,TGF-BETA,WNT,PI3K和TP53,在肿瘤进展,治疗耐药性以及对靶向疗法的反应中起关键作用。 然而,这些途径内的民族特异性变化在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在比较H/L和NHW患者之间HCC中特定的途径特异性突变,评估肿瘤突变负担,并使用公开可用的数据集比较与种族相关的致癌驱动器。 此分析的发现可能会为改善代表性不足的人群的早期检测和靶向疗法提供精确的医学策略。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。2希望城市,贝克曼研究所,综合翻译科学系,杜阿尔特,加利福尼亚州。3希望之城综合癌症中心,加利福尼亚州杜阿尔特。*通信:evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标:肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡率的主要原因,其发病率,肿瘤生物学和临床结果的种族和种族差异很大。西班牙裔/拉丁裔(H/L)患者往往比非西班牙裔白人(NHW)患者诊断出年轻年龄的阶段,并且更高级阶段,但是这些差异的分子机制仍然很众所周知。关键的致癌途径,包括RTK/RAS,TGF-BETA,WNT,PI3K和TP53,在肿瘤进展,治疗耐药性以及对靶向疗法的反应中起关键作用。然而,这些途径内的民族特异性变化在很大程度上尚未得到探索。本研究旨在比较H/L和NHW患者之间HCC中特定的途径特异性突变,评估肿瘤突变负担,并使用公开可用的数据集比较与种族相关的致癌驱动器。此分析的发现可能会为改善代表性不足的人群的早期检测和靶向疗法提供精确的医学策略。方法:我们使用公开可用的HCC数据集进行了生物信息学分析,以评估RTK/RAS,TGF-BETA,WNT,PI3K和TP53途径基因中的突变频率。该研究包括547例患者,由69例H/L患者和478例NHW患者组成。通过种族(H/L与NHW)进行分层的患者,以评估突变患病率的差异。卡方检验用于比较突变频率,而Kaplan-Meier生存分析评估了与两个人群中途径特异性变化相关的总体生存差异。结果:与NHW患者相比,在RTK/RAS途径相关的基因中观察到显着差异,尤其是在FGFR4突变中,H/L患者更为普遍(4.3%vs. 0.6%,P = 0.02)。此外,IGF1R突变表现出边缘意义(7.2%vs. 2.9%,p = 0.07)。在PI3K途径中,H/L患者的INPP4B改变比NHW患者(4.3%vs. 1%,1%,P = 0.06)更频繁,而在TGF-BETA途径中,TGFBR2突变在H/L患者中更为普遍(2.9%vs. 0.4%vs. 0.4%,P = 0.07,P = 0.07),暗示了潜在的道理。
胰腺癌的胰腺癌特异性基因组改变,塞西莉亚·蒙格(Cecilia Monge),M.D.,M.P.H. 1,Brigette Waldrup,B.S。 2,Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔(Enrique Velazquez-Villarreal),医学博士,博士,M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市,贝克曼研究所,综合翻译科学系,杜阿尔特,加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心,加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件:evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标:胰腺癌(PC)是一种侵略性恶性肿瘤,发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人(NHW)患者相比,西班牙裔/拉丁裔(H/L)患者的总体发病率较低,但他们被诊断出年龄较小,经常出现更晚期疾病,并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径,包括TP53,WNT,PI3K,TGF-BETA和RTK/RAS,在肿瘤进展,耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而,他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变,评估肿瘤突变负担,并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解,以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。胰腺癌的胰腺癌特异性基因组改变,塞西莉亚·蒙格(Cecilia Monge),M.D.,M.P.H.1,Brigette Waldrup,B.S。 2,Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔(Enrique Velazquez-Villarreal),医学博士,博士,M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市,贝克曼研究所,综合翻译科学系,杜阿尔特,加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心,加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件:evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标:胰腺癌(PC)是一种侵略性恶性肿瘤,发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人(NHW)患者相比,西班牙裔/拉丁裔(H/L)患者的总体发病率较低,但他们被诊断出年龄较小,经常出现更晚期疾病,并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径,包括TP53,WNT,PI3K,TGF-BETA和RTK/RAS,在肿瘤进展,耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而,他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变,评估肿瘤突变负担,并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解,以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。1,Brigette Waldrup,B.S。2,Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔(Enrique Velazquez-Villarreal),医学博士,博士,M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市,贝克曼研究所,综合翻译科学系,杜阿尔特,加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心,加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件:evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标:胰腺癌(PC)是一种侵略性恶性肿瘤,发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人(NHW)患者相比,西班牙裔/拉丁裔(H/L)患者的总体发病率较低,但他们被诊断出年龄较小,经常出现更晚期疾病,并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径,包括TP53,WNT,PI3K,TGF-BETA和RTK/RAS,在肿瘤进展,耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而,他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变,评估肿瘤突变负担,并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解,以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。2,Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔(Enrique Velazquez-Villarreal),医学博士,博士,M.P.H。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市,贝克曼研究所,综合翻译科学系,杜阿尔特,加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心,加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件:evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标:胰腺癌(PC)是一种侵略性恶性肿瘤,发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人(NHW)患者相比,西班牙裔/拉丁裔(H/L)患者的总体发病率较低,但他们被诊断出年龄较小,经常出现更晚期疾病,并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径,包括TP53,WNT,PI3K,TGF-BETA和RTK/RAS,在肿瘤进展,耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而,他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变,评估肿瘤突变负担,并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解,以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。2希望城市,贝克曼研究所,综合翻译科学系,杜阿尔特,加利福尼亚州。3希望之城综合癌症中心,加利福尼亚州杜阿尔特。*信件:evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标:胰腺癌(PC)是一种侵略性恶性肿瘤,发病率上升和存活率较差。与非西班牙裔白人(NHW)患者相比,西班牙裔/拉丁裔(H/L)患者的总体发病率较低,但他们被诊断出年龄较小,经常出现更晚期疾病,并且经历更差的生存结果。这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。关键的致癌途径,包括TP53,WNT,PI3K,TGF-BETA和RTK/RAS,在肿瘤进展,耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。然而,他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变,评估肿瘤突变负担,并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。这些发现可能会提供关键见解,以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。方法:使用公开可用的PC数据集进行了生物信息学分析,以评估与TGF-BETA,RTK/RAS,WNT,PI3K和TP53途径相关的基因中的突变频率。该研究包括4,248例患者,407例H/L,3,841例NHW。患者按种族分层,以评估突变患病率的差异。卡方检验以比较组之间的突变率,而Kaplan-Meier生存分析进行了基于途径特异性变化的总体生存差异。结果:在H/L和NHW患者之间的TGF-β途径中观察到显着差异。TGF-β突变在H/L患者中的普遍性较小(18.4%比24.4%,p = 8.6E-3)。此外,与TGF-β途径相关的基因显示出显着改变,SMAD2(1.5%vs. 0.4%,P = 6.3e-3)和SMAD4(15%vs. 19.9%,P = 0.02)表现出显着差异。Although RTK/RAS, WNT, PI3K, and TP53 pathway mutations were not statistically significant overall, borderline significance was observed in genes associated with these pathways, including ERBB4 (3.4% vs. 1.8%, p = 0.03), ALK (2.7% vs. 1.1%, p = 0.01), HRAS (1.2% vs. 0.1%, p = 1.3e-4), and RTK/RAS途径中的RIT1(0.7%vs. 0.1%,p = 0.03)以及CTNNB1(2.9%vs. 1.3%,p = 0.01)
设计酶以在新型化学环境中起作用是合成生物学具有广泛应用的核心目标。在这项工作中,我们描述了一项由机器学习(ML)引导的运动,以设计核酸酶NucB,核酸核酸核酸hut(一种酶)在治疗慢性伤口时应用。在多轮酶演化运动中,我们将超高通量功能筛选与ML相结合,并将其与维特罗定向进化(DE)的平行运动(DE)和硅内命中率重组(HR)进行了比较。ML引导的运动发现了数百种高度活跃的变体,最多有19倍的核酸酶活性改善,表现优于DE发现的12倍改进。此外,ML设计的命中率距离NUCB WildType高达15个突变,在命中率和多样性方面远远超过了HR方法。我们还表明,仅在进化数据上训练的模型而无需访问任何实验数据,就可以比传统的初始图书馆生成方法以明显高的速率设计功能变体。为了推动ML引导设计的未来进展,我们策划了一个55K多种变体的数据集,这是迄今为止最广泛的基因型 - 表型酶活性景观之一。数据和代码可在以下网址提供:https://github.com/google-deepmind/nuclease_design。
设计酶以在新型化学环境中起作用是合成生物学具有广泛应用的核心目标。使用机器学习(ML)引导蛋白质设计有可能通过精确导航坚固的健身景观来加速发现高性能酶。在这项工作中,我们描述了ML引导的运动,以设计Nuclease NucB,该核定是一种酶,该酶在治疗慢性伤口的酶降解生物膜,以治疗慢性伤口。在多发酶演化活动中,我们将超高通量功能筛选与ML相结合,并将其与平行的电脑内定向进化(DE)和硅内命中重组(HR)策略进行了比较。ML引导的运动发现了数百种高度活跃的变体,最多有19倍的核酸酶活性改善,而DE的最佳变体提高了12倍。此外,ML设计的命中率距离NUCB WildType高达15个突变,在命中率和多样性方面远远超过了HR方法。我们还表明,仅在进化数据上训练的模型而无需访问任何实验数据,就可以比传统的初始图书馆生成方法以明显高的速率设计功能变体。为了推动ML引导设计的未来进展,我们策划了一个55K多种变体的数据集,这是迄今为止最广泛的基因型 - 表型酶活性景观之一。数据和代码可在以下网址提供:https://github.com/google-deepmind/nuclease_design。
大量证据表明,低氧驱动恶性细胞的侵略性分子特征,而与癌症类型无关。非霍奇金淋巴瘤(NHL)是最常见的血液系统恶性肿瘤,其特征是频繁涉及多样的低氧微环境。我们研究了长期深缺氧(1%O2)对淋巴瘤细胞生物学的影响。在缺氧下≥4周,有6种测试的细胞系(RAMOS和HBL2)中只有2个。缺氧适应的(HA)B RAMOS和HBL2细胞的增殖速率降低,伴随着对氧化磷酸化和糖酵解途径的显着抑制。转录组和蛋白质组分析表明,线粒体呼吸复合物I和IV的基因和蛋白质的下调明显下调,以及线粒体核糖体蛋白。尽管观察到了糖酵解的抑制抑制,但对两个HA细胞系的蛋白质组分析表明,与葡萄糖利用的调节有关的几种蛋白质的上调,包括丙酰-4-羟化酶P4HA1的活性催化成分,这是一种重要的可药物果仁。ha细胞系显示自动/线粒体的关键调节剂的转录增加,例如神经蛋白,Bcl2相互作用蛋白3(BNIP3),BNIP3样蛋白和BNIP3 pseudogene。对缺氧的适应性进一步与凋亡失调,即Bcl2l1/bcl-XL的上调,BCl2L11/BIM的过表达,BIM与Bcl-XL的结合增加,显着提高了对A11555463的细胞对A1155463的细胞敏感性的敏感性。负责葡萄糖利用的蛋白质的上调,2。最后,在两个HA细胞系中,Akt激酶均经过过度磷酸化,并且细胞对Copanlisib的敏感性增加,这是PAN-PI3K抑制剂。总而言之,我们的数据报告有关淋巴瘤细胞适应长期缺氧的几种共享机制,包括:1。线粒体蛋白降解潜在的线粒体回收(通过线粒体)和3。增加对BCL-XL和PI3K-AKT信号的依赖性。在翻译中,抑制糖酵解,BCL-XL或PI3K-AKT级联反应可能导致靶向消除HA淋巴瘤细胞。
A0A011P7F8 Mannheimia granulomatis MgrCas9 1049 65.5 A0A0A2YBT2 Gallibacterium anatis IPDH697-78 GanCas9 1035 59.7 A0A0J0YQ19 Neisseria arctica NarCas9 1070 70.4 A0A1T0B6J6 [Haemophilus felis HfeCas9 1058 65.3 A0A1X3DFB7 Neisseria dentiae NdeCas9 1074 66.4 A0A263HCH5 Actinobacillus seminis AseCas9 1059 66 A0A2M8S290 Conservatibacter flavescens CflCas9 1063 64.2 A0A2U0SK41 Pasteurella langaaensis DSM 22999 PlaCas9 1056 63.9 A0A356E7S3巴斯德氏菌 PstCas9 1076 63 A0A369Z1C7 副流感嗜血杆菌 Hpa1Cas9 1056 64.8 A0A369Z3K3 副流感嗜血杆菌 Hpa2Cas9 1054 65.2 A0A377J007 皮特曼嗜血杆菌 HpiCas9 1053 65.2 A0A378UFN0 脱氮伯氏菌(脱氮奈瑟菌)
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草豌豆(lathyrus sativus L.)由于其有利的农艺特征,包括一种强大的根系,它深入渗透到土壤中,及其针对各种生物和非生物胁迫的弹性,这是可持续农业的绝佳选择。在这项研究中,在“ Gachsaran”,“ Mehran”,“ Kuhdasht”和“ Shirvan-Chardavol”地点的“ Gachsaran”,“ Mehran”,“ Mehran”,“ Mehran”,“ Mehran”,“ Mehran”,“ Mehran”,“ Mehran”,“ Mehran”,“ Mehran”,“ Mehran”的雨水基因型的干燥产量和种子产量连续三年连续三年评估。使用随机完整的块设计进行了实验现场试验,并将每个实验设置复制三次。描述性统计量显示出4.030(吨/ha)和1.530(吨/ha)的平均值,表型系数分别为54.77和61.56,用于干燥的产量和种子产量。地理,气候和缘变量对产量测量的投影描述了四个研究环境之间的显着差异。高程对Mehran位置的干物质和种子产量产生更大的影响。降雨和相对湿度的气候因素分别在“ Gachsaran”和“ Shirvan-Chardavol”中起着重要作用。对于种子产量,与温度相关的属性在“ Mehran”位置更为重要。观察到低宽义的遗传力,基因型 - 环境相互作用的R 2显示了GEI的干燥产量(0.126)和种子产量(0.223)。基于脉冲的稳定性指数分别显示G10和G13是种子产量和干燥物产量的优质基因型。AMMI1和AMMI2都可以识别出其他基因型的不稳定基因型,并且AMMI都将基因型G10和G3识别为高产物且稳定的基因型。使用GGE Biplot鉴定出三个和两个大环境,以进行干燥的产量和种子产量。对于被识别的巨型环境,G1,G13和G2,以及种子收益的大型环境,可以引入G10和G15。“ Mehran”和“ Gachsaran”从研究的位置出来,考虑到干燥的产量和种子产量,并且为了进一步的GE相互作用研究,最好在这些位置建立适应性试验。该研究得出结论,考虑到环境因素的影响,为了促进雨水供应区域的可持续农业,培养已鉴定的草豌豆基因型的培养具有希望。