XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemdownregulation
Mark2变体通过Wnt/-Catenin信号通路的下调引起自闭症谱系障碍
Maoli Gong, 2, 2, 4 , 61 Jiayi Li, 5, 6, 61 Zilong Qin, 7, 61 9 Haoran Liu, 5 Friends, 5 Joel A. Roses, 10 Ana S.A. Sullivan, 12, Tianyun Wang, 16, 17 Susan M. Hiatt, Lahner, 21 Sherr Elliott, 22 Yiyan Ruan, 23 Cyril Mignot, 24 Boris Keren, 24 Hua Xie，Julie Gauthier，36，37 Jacques L. Michaud，37，38
RNAi介导的AccenH3的下调可以在洋葱中诱导体内单倍体（Allium cepa L.）
作为男性父母，事件E1，E2和E5的相对种子集效率分别为37.89％，61.82％和83.76％（表1和补充图。9）。这些发现进一步表明，Accenh3的敲低影响了种子集。差异种子集可能是在相互交叉中观察到的转基因偏置隔离变形的原因之一。我们的观察结果
PD-1下调通过保留细胞记忆表型并减少疲惫来提高CAR-T细胞抗肿瘤效率
抽象的背景尽管在管理复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者方面靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的结果令人鼓舞，但Cart-T细胞的治疗副作用和功能障碍限制了这种有望的方法的效率和临床应用。在这项研究中，我们将靶向PD-1的短发夹RNA盒纳入了具有OX-40共刺激结构域的BCMA车。在暴露于单个或重复的抗原刺激下，评估了转导的PD-1 KD CAR-T细胞的表面CAR表达，T细胞增殖，细胞毒性，细胞因子产生和亚群。在RRMM患者的I期临床试验中最初观察到安全性和功效。与亲本BCMA CAR-T细胞相比，PD-1 KD BCMA CAR-T细胞疗法显示，T细胞疲劳减少，体外记忆T细胞的百分比增加。在PD-1 KD BCMA CAR-T组中，还观察到体内更好的抗肿瘤活性。在七名RRMM患者的CAR-T细胞疗法的I期临床试验中，最初在所有七名患者中观察到安全性和功效，其中包括至少1名患者（4/7，57.1％），其中1例至少有1名患者和四名患者（4/7，57.1％），具有高风险的细胞遗传学。总回应率为85.7％（6/7）。四名患者有严格的完全反应（SCR），一名患者患有CR，一名患者有部分反应，一名患者患有稳定的疾病。的安全性，其发生率是轻度至中度细胞因子释放综合征，并且没有神经毒性的发生。结论我们的研究表明了独立于抗原特异性的CAR-T细胞的设计概念，并提供了提高CAR-T细胞疗法功效的替代方法。
CAR介导的NK细胞的靶向克服了由ICAM-1下调引起的肿瘤免疫逃逸 种系遗传变异与免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的胰岛素依赖性糖尿病的发展有关 使用嵌合内吞式受体对CAR T细胞活性的敏感操纵 图S1。用于细胞内染色的流式细胞术的门控策略。 的百分比 肿瘤相关的巨噬细胞：癌症的潜在治疗策略和未来前景 在奥地利，瑞士和德国中心的黑色素瘤患者中，在黑色素瘤患者中使用Talimogene laherparepvec（T-VEC） ... 患者的现有TGF-β特异性T细胞免疫 免疫检查点抑制剂治疗和动脉粥样硬化心血管疾病：新兴的临床问题 非中的免疫细胞浸润模式 携带EGFR突变的小细胞肺癌患者 口服SMEDD促进绿素酸的淋巴运输和肠系膜淋巴结靶标，可有效T细胞抗肿瘤免疫 e002954.full.pdf 术前Sitravatinib和Nivolumab在口腔癌中的抗肿瘤免疫作用：大雪窗口研究 双特异性抗体的免疫原性评估 免疫肿瘤趋势：临床前模型，生物标志物和临床开发 多发性骨髓瘤中与肿瘤相关的巨噬细胞 tipe2缺失提高了采用转移的NK细胞的治疗潜力
抽象背景可以通过特异性靶向触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）或通过遗传工程来表达嵌合抗原受体（CARS）来增强自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性。尽管抗体或汽车靶向，但某些肿瘤仍然对NK细胞攻击具有抗性。已知ICAM-1/LFA-1相互作用对NK细胞的自然细胞毒性的重要性，但它对ERBB2（HER2）特异性抗体曲妥珠单抗和ERBB2-培养基介导的NK细胞细胞毒性抗乳腺癌细胞诱导的ADCC的影响。方法，我们使用了表达高亲和力FC受体FcγRIIIA的NK-92细胞与曲妥珠单抗或ERBB2- CAR工程NK-92细胞（NK-92/5.28.Z）以及与ERBB2-CAR-2-CAR-2-CAR-2-CARID-ICAMID CYAMIS CYMINIC CYMINID CYMINIC CYMINID-CAR-2-CAR-2-CAR-92细胞（NK-92/5.28.z）结合使用，并或替代阻断NK细胞上的LFA-1。此外，我们特别刺激了FC受体，CAR和/或LFA-1，以研究其在免疫突触时的串扰，及其对抗体靶向抗体或靶向的NK细胞中脱粒和细胞内信号的贡献。结果阻断了LFA-1或ICAM-1的不存在会在曲妥珠单抗介导的ADCC中显着降低细胞杀伤和细胞因子释放，以针对ERBB2-阳性乳腺癌细胞，但在靶向汽车的NK细胞中并非如此。用5-Aza-2'-脱氧胞苷进行预处理，诱导ICAM-1上调，并反转ADCC中的NK细胞耐药性。此外，刺激抑制性NK细胞检查点NKG2A曲妥珠单抗单独没有充分激活NK细胞，需要额外的LFA-1共同刺激，而在CAR-NK细胞中ERBB2型车的激活会诱导的有效脱粒化，而与LFA-1无关。总内反射荧光单分子成像表明，CAR-NK细胞与排除ICAM-1的肿瘤细胞形成了不规则的免疫学突触，而曲妥珠单抗形成了典型的外周上分子超分子激活簇（PSMAC）结构。从机理上讲，ICAM-1的缺失不会影响ADCC期间的细胞 - 细胞粘附，而是导致通过PYK2和ERK1/2的信号降低，这是由CAR介导的靶向本质上提供的。
RAD50 下调对 rucaparib 和阿霉素联合使用的协同作用 RAD50 下调对 rucaparib 和阿霉素联合使用的协同作用
摘要 目的：MRN（MRE11-RAD50-NBS1）蛋白复合物作为DNA损伤传感器发挥作用，在协调DNA双链断裂修复中起着至关重要的作用。尽管已经证明功能失调的MRN活性会使癌细胞对某些DNA损伤剂或PARP抑制剂敏感，但RAD50对鲁卡帕尼和阿霉素治疗的功能意义尚未研究。本研究的目的是研究RAD50缺陷的癌细胞对鲁卡帕尼和阿霉素组合的反应。材料和方法：本研究使用人骨骨肉瘤上皮细胞（U2OS）来评估RAD50表达水平的治疗潜力。应用RNA干扰技术来沉默RAD50 mRNA活性的表达。使用qRT-PCR技术来研究相关基因的mRNA表达水平。进行蛋白质印迹分析以评估相关蛋白质的表达水平。进行克隆存活试验以分析 RAD50 缺失对鲁卡帕尼和阿霉素联合治疗的影响。结果：RAD50 敲低导致 MRE11 和 NBS1 蛋白水平显着下降，但不影响 mRNA 和蛋白质水平上的 p53 和 p21 表达。此外，RAD50 缺失的细胞对急性阿霉素治疗的 DNA 损伤反应激活受损。我们最终表明，当与 PARP 抑制剂鲁卡帕尼联合使用时，RAD50 耗竭会增加阿霉素的细胞毒性。结论：总之，我们的临床前研究结果表明，RAD50 表达水平可以作为评估涉及 PARP 抑制剂的精准癌症治疗的预测生物标志物。关键词：RAD50、MRN 复合物、鲁卡帕尼、阿霉素。 ÖZ Amaç：MRN (MRE11-RAD50-NBS1) 蛋白质复合物与 DNA 传感器相连，并与同源物重新组合，并与 DNA 相匹配。 Fonksiyonel olmayan MRN 激活 kanser hücrelerini DNA'ya zarar veren ajanlara veya PARP 抑制剂 karşı duyarlı hale getirdiği gösterilmiş olsa da、RAD50'nin rucaparib ve doksorubisin tedavileri üzerindeki fonksiyonel önemi henüz araştırılmamıştır。但是，RAD50 缺陷可能与 rucaparib 和 doksorubisin 组合在一起。
EMT 期间 HER2 的表观遗传下调导致乳腺癌对 HER2 靶向治疗产生耐药性
HER2 受体酪氨酸激酶 (由 ERBB2 基因编码) 在约 25% 的乳腺癌肿瘤 (称为 HER2 阳性乳腺癌) 中过度表达。HER2 的过度表达会导致下游受体酪氨酸激酶通路 (包括 PI3K/Akt 和 MAPK 通路) 过度激活，并且是乳腺癌的预后不良因素。酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼和抗 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是 FDA 批准的用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 HER2 靶向药物。然而，大多数患者在开始治疗后都会产生对 HER2 阻断的从头耐药性。对 HER2 靶向疗法的耐药性部分是由于治疗期间肿瘤细胞中 HER2 表达的丧失。但对于原本 HER2 阳性的肿瘤细胞中 HER2 丧失的确切机制知之甚少。有限的研究表明，在曲妥珠单抗耐药/拉帕替尼敏感细胞的上皮-间质转化 (EMT) 过程中，金属蛋白酶会下调细胞外 HER2，然而，在 EMT 过程中以及在曲妥珠单抗耐药/拉帕替尼耐药 HER2 阳性乳腺肿瘤衍生的间质样细胞中 ERBB2 基因沉默的机制尚不清楚。在本研究中，我们假设 EMT 通过基于染色质的 ERBB2 基因表观遗传沉默来消除 HER2 表达，这是获得性耐药 HER2 靶向治疗的机制。我们发现在乳腺癌肿瘤中，HER2 的表达分别与上皮和间质表型标志基因的表达呈正相关和负相关。我们还发现在HER2-high上皮样乳腺癌细胞中ERBB2基因的染色质是活性的，而在HER2-low间质样细胞中染色质是不活性的。与HER2-high细胞系相比，HER2-low乳腺癌细胞系也显示出较少的启动子-增强子相互作用和较小的染色质环。发现HER2表达较低、EMT表型较高和染色质失活都与拉帕替尼反应较低相关。发现EMT表型较高与拉帕替尼反应较低相关。我们还发现诱导HER2阳性乳腺癌BT474细胞的EMT导致HER2表达下调和曲妥珠单抗与细胞的结合率降低。这些结果表明，在HER2阳性乳腺癌细胞系培养中，间充质样细胞中HER2的下调是由于EMT过程中细胞的表观遗传重编程导致ERBB2基因沉默所致。这些结果表明，EMT过程中表观遗传调控导致的ERBB2基因沉默是HER2阳性乳腺癌细胞对曲妥珠单抗和拉帕替尼产生耐药性的主要机制。