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DNA 损伤修复激酶 DNA-Pk 和 cGAS 协同作用，在胶质母细胞瘤中诱发癌症相关炎症
细胞浆 DNA 在被环鸟苷酸环化酶 (cGAMP) 检测到后会促进炎症反应。有研究表明，cGAS 下调是肿瘤细胞利用的一种免疫逃逸策略。在这里，我们使用了 cGAS 水平无法检测到的胶质母细胞瘤细胞来解决其他 DNA 检测途径是否可以促进促炎信号传导。我们表明 DNA-PK DNA 修复复合物 (i) 驱动不依赖于 cGAS 的 IRF 3 介导的 I 型干扰素反应，以及 (ii) 它的催化活性是 cGAS 依赖的 cGAMP 产生和最佳下游信号传导所必需的。我们进一步表明，DNA-PK 和 cGAS 之间的协同作用有利于趋化因子的表达，这些趋化因子可在胶质母细胞瘤模型中促进肿瘤微环境中的巨噬细胞募集，这一过程会损害早期肿瘤发生，但与胶质母细胞瘤患者的不良预后有关。因此，我们的研究支持 cGAS 依赖性信号是在肿瘤发生过程中获得的，并且应协同分析 cGAS 和 DNA-PK 活性以预测旨在增强肿瘤免疫原性的策略的影响。
新型 ATPase 抑制剂家族对具有高 NAT2 活性的结肠直肠癌细胞具有增强的细胞毒性
杂合性缺失 (LOH) 是癌症基因组的一个标志性特征，可减少等位基因变异，从而产生可用于治疗目的的肿瘤特异性弱点。我们之前报告过，8p22 处的 LOH 导致药物代谢芳胺 N -乙酰转移酶 2 (NAT2) 活性丧失，可作为结直肠癌 (CRC) 的附带致死抗癌疗法的靶点。在这里，我们报告了一种新型化合物 CBK034026C，它对具有高 NAT2 活性的 CRC 细胞表现出特异性毒性。连接图分析显示，CBK034026C 引发了与 ATPase 抑制剂相关的反应模式。与 Na + /K + -ATPase 的强效抑制剂乌巴因类似，CBK034026C 激活了 Nf-kB 通路。进一步的代谢组学分析表明，在具有高 NAT2 活性的 CRC 细胞中，与抗氧化防御和线粒体代谢相关的通路下调，从而削弱了对 CBK034026C 诱导的氧化应激的保护性反应。鉴定出一种针对由 NAT2 活性引起的代谢脆弱性的小分子，为开发抗癌药物提供了新途径。
胆碱通过miR-129-5p调节SOX4并在发育中的Cortex
摘要：胆碱可用性调节发育中的大脑皮层中神经祖细胞的增殖和分化。在这里，我们研究了该过程的分子机制，并证明了胆碱调节神经祖细胞中的转录因子SOX4。特别是，我们发现神经发生过程中的低胆碱摄入量会降低SOX4蛋白水平，从而导致EZH2的下调，EZH2是一种组蛋白甲基转移酶。重要的是，我们证明了低胆碱不参与SOX4蛋白降解率，并确定蛋白质还原是由microRNA异常表达引起的（miR-129-5p）。确认miR-129-5p的作用，我们在神经祖细胞中进行了功能障碍和功能丧失测定，并证明直接改变miR-129-5p水平可能会影响SOX4蛋白水平。我们还观察到，Sox4和Ezh2的降低导致发育中的皮质中H3K27ME3的全球水平降低，导致了增殖和早熟分化的降低。据我们所知，我们第一次证明了一种营养素，胆碱可以调节主转录因子及其下游靶标，从而提供了对胆碱在大脑发育中作用的新颖洞察力。
Cockayne综合征患者IPSC衍生的脑器官和神经球显示与脑发育和代谢相关的生物学过程的早期转录失调
摘要Cockayne综合征是一种罕见的遗传性常染色体隐性疾病，其特征是不同的神经系统痛苦。但是，对于CS患者的大脑发育知之甚少。，我们利用Cockayne综合征B蛋白（CSB）产生了神经球和脑类器官，缺乏诱导的多能干细胞，这些干细胞来自两名患者，这些干细胞来自两名患者，具有不同严重性的CS和健康对照。使用RNA-SEQ和生物信息学分析探索了两个发育时间点的转录组，以鉴定两名CS患者常见的生物学失调，与对照相比。CSB缺陷型神经球显示了VEGFA-VEGFR2信号通路，囊泡介导的运输和头部发育的上调。CSB缺陷式脑器官表现出脑发育，神经元投射发育和突触信号的下调。我们进一步确定了对两个时间点共有的类固醇生物合成的上调，特别是胆固醇生物合成分支的上调。我们的结果提供了对CS患者神经发育失调的见解，并加强了CS的理论，即CS不仅是神经退行性的，而且是神经发育障碍。
2022; 18(6): 2235-2248. doi: 10.7150/ijbs.64943 研究论文 ALKBH5 通过诱导 m6A 去甲基化促进多发性骨髓瘤致瘤性
N6-甲基腺苷 (m 6 A) 是高等真核生物中最常见的 RNA 修饰。ALKBH5 是一种影响 RNA 输出和代谢的 RNA 去甲基化酶，其异常表达与肿瘤的产生有关。在本研究中，我们发现 ALKBH5 在从多发性骨髓瘤 (MM) 患者中分离的原代 CD138 + 浆细胞和 MM 细胞系中均高表达。ALKBH5 下调可抑制骨髓瘤细胞增殖、新生血管形成、侵袭和迁移能力，并在体内和体外促进细胞凋亡。MeRIP-seq 确定 SAV1 基因是 ALKBH5 的主要靶基因。在 MM 细胞中抑制 ALKBH5 会增加 SAV1 m 6 A 水平，降低 SAV1 mRNA 的稳定性和表达，抑制干细胞相关的 HIPPO 通路信号传导并最终激活下游效应物 YAP，发挥抗骨髓瘤作用。此外，在 ALKBH5 缺乏的细胞中，MM 干细胞表型受到抑制，多能性因子 NANOG、SOX2 和 OCT4 的表达也下降。总之，我们的结果表明 ALKBH5 在 MM 中充当致癌基因，可能成为有吸引力的潜在生物标志物和治疗靶点。
主动脉狭窄和肥厚性心肌病的代谢分析确定了底物利用率的机械对比
健康的心脏主要依赖于脂肪酸β氧化（FAO），利用循环的游离脂肪酸（FFA）或脂蛋白衍生的三酰基甘油（50％–70％–70％的ATP重新质量），但也会消耗碳水化合物（Glucose）（Glucose）（Glucose）（Glucose）（Glucose）（glactate），lactate，nactate，分支机构酸氨基酸。1这种代谢灵活性使心脏能够满足生理功能。在心脏病中破坏了细胞能量代谢和收缩性能之间的平衡。患有晚期慢性心力衰竭（HF）的个体，表现出降低的心脏高能磷酸盐（绝对心脏[ATP]降低30％），2在动物HF模型中得到复制。3心肌磷酸肌酸：ATP比（心脏生物能状态的指数）与HF严重程度相关，并强烈预测凡人。4这样的观察结果突出了心脏互动能量代谢中失败的心脏5和心脏扰动的能量消耗状态。对心肌失败的研究表明取代代谢重新配置包括：增加活性氧产生，6种底物利用率从FFA转移到葡萄糖，7 FAO下调，8 AN
WD40重复蛋白的磷酸化对干旱胁迫下的Camellia Sinensis中的类黄酮生物合成负调节
类黄酮构成茶厂叶片（茶花）的主要营养素。迄今为止，尽管众所周知，干旱应力会对茶叶中类黄酮的生物合成产生负面影响，但这种现象背后的机制尚不清楚。在此，我们报告了一种蛋白质磷酸化机制，该机制对干旱条件下茶叶中类黄酮的生物合成负面调节。转录分析表明，类黄酮生物合成的基因表达下调以及CSMPK4A的上调编码叶片中丝裂原激活蛋白激酶的CSMPK4A。荧光素酶互补和酵母双杂交测定法表明，CSMPK4A与CSWD40相互作用。在体外，特异性蛋白质免疫和蛋白质质谱分析的磷酸化测定法表明CSWD40的SER-216，THR-221和SER-253是CSMPK4A的潜在磷酸化位点。此外，在干旱条件下，蛋白质免疫分析发现了茶叶中CSWD40的磷酸化水平升高。三个磷酸化位点的突变产生了去磷酸化的CSWD40 3A和磷酸化的CSWD40 3D变体，这些变体被引入拟南芥TTG1突变体中。代谢分析表明，TTG1中的花色蛋白蛋白和原蛋白素含量较低：CSWD40 3D
文章 • 新冠肺炎后遗症的神经视光学康复 Jamie C. Ho，OD • 田纳西州纳什维尔
2019 年 12 月，一种高致病性冠状病毒 (COVID-19) 出现，并迅速发展成为一场大流行。COVID-19 是一种呼吸道疾病，其靶点是遍布全身（包括神经组织）的血管紧张素转换酶 2 (ACE-2) 受体。病毒下调 ACE-2 受体会导致内皮功能障碍和长期炎症过度。这些情况可能会导致血脑屏障受损。因此，先天免疫细胞能够进入大脑，进一步激活促炎细胞因子级联，从而促进凝血状态。COVID-19 似乎能够通过介导血栓和炎症途径促进高凝状态。1 患有低度慢性炎症性疾病（如高血压、既往中风、代谢综合征、糖尿病和肥胖症）的人更有可能出现更严重的血脑破坏和炎症过度。这些人预计会出现更长期的神经系统表现。 2 持续性新冠后综合征，或长期新冠，越来越多地被认为是一种独特的疾病，现在被称为新冠后神经系统综合征。表 1 列出了重症住院患者的症状，包括神经精神疾病（例如谵妄）、缺血性中风和脑炎的神经系统后遗症。3 西北大学的另一项研究调查了最
酒精滥用药物二硫糖通过MLL降解靶向小儿神经胶质瘤
小儿神经胶质瘤包括衍生自神经胶质细胞的广泛脑肿瘤。高级神经胶质瘤通常对治疗有抵抗力，并且与差的结果相关，但低级神经胶质瘤的儿童面临更好的预后。但是，低度胶质瘤的治疗通常与严重的长期不良反应有关。这表明需要改善治疗方法。在这里，我们强调了重新利用二纤维治疗小儿胶质瘤的潜力。二纤维是一种用于支持慢性酒精中毒治疗的药物，在临床前研究中被发现有效地抵抗各种癌症类型。我们的结果表明，拆卸有效地杀死小儿神经胶质瘤细胞系以及患者来源的神经胶质瘤干细胞。我们提出了一种新型的作用机理，通过提供二十套二纤维诱导癌蛋白MLL降解的证据来解释二硫纤维的抗疾病活性。我们的结果进一步表明，在组蛋白修饰和基因表达水平上，拆卸治疗和MLL下调诱导相似的反应，进一步增强，MLL是该药物的关键目标，并解释了其抗疾病特性。
建筑需求响应和集中热能储存对区域供热系统的影响
空间供暖的能源使用占能源终端使用总量的很大一部分，供暖系统可以在使用时间上提供一定的灵活性，这对于未来的能源系统保持供需平衡非常重要。本研究采用技术经济、综合需求供应优化模型，研究使用建筑物需求侧灵活性（允许室内温度偏差（高于或低于设定点））和供应侧灵活性（应用热能存储 (TES)）对区域供热 (DH) 系统运行的综合影响。结果表明，室内温度升高的潜力，即需求响应 (DR)，集中在多户和非住宅建筑（时间常数高的重型建筑），而温度降低的潜力，即运行节能，在单户建筑（轻型建筑）中得到更大程度的利用。同样明显的是，在存在供应侧 TES 的情况下，DR 的价值会降低。我们表明，从供热系统的角度来看，同时应用需求侧灵活性和集中式 TES 是互补的，因为它可以使建筑物的总空间供热负荷最低，并且区域供热系统的运行成本最低。