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用于肿瘤成像的叶酸受体靶向 PET 放射性药物的开发——从实验室到临床的历程
摘要：叶酸受体-α（FR-α）在许多上皮癌中过度表达，包括卵巢癌、子宫癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌，但在肾脏、唾液腺、脉络丛和胎盘等正常组织中表达有限。因此，FR-α已成为向FR阳性肿瘤输送治疗剂和成像剂的有希望的靶点。已经开发了一系列基于叶酸的PET（正电子发射断层扫描）放射性药物，用于选择性靶向FR阳性恶性肿瘤。本综述概述了迄今为止关于叶酸衍生的PET放射性结合物的设计、放射合成和用于靶向FR阳性肿瘤的效用的研究进展。本文主要介绍了用氟-18（t 1 / 2 = 109.8 分钟）和镓-68（t 1 / 2 = 67.7 分钟）标记的叶酸放射性结合物的结果，但也讨论了用“外来”和新 PET 放射性核素标记的叶酸，例如铜-64（t 1 / 2 = 12.7 小时）、铽-152（t 1 / 2 = 17.5 小时）、钪-44（t 1 / 2 = 3.97 小时）、钴-55（t 1 / 2 = 17.5 小时）和锆-89（t 1 / 2 = 78.4 小时）。对于肿瘤成像，迄今为止报道的 PET 放射性标记叶酸中，除了 [ 18 F]AzaFol 之外，没有一种完成了从实验室到临床的旅程，该药物在一项多中心首次人体试验中成功用于转移性卵巢癌和肺癌患者。然而，在不久的将来，我们预计会有更多基于叶酸的 PET 放射性药物的临床试验，因为临床对成像和 FR 相关恶性肿瘤的治疗越来越感兴趣。
引用本文：Sajad Goudarzi、Mohamad Vosough Ghanbari、Jalil Rohani、Razieh Ghodsi 和 Fatemeh B. Rassouli（2024 年 10 月 7 日）：开发新药
摘要成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATL) 存活率低，这凸显了对创新治疗药物的迫切需求。虽然已经记录了 HDACis 在几种血液系统肿瘤中的药代动力学，但关于其对抗 ATL 的活性的研究仍存在明显差距。鉴于缺氧会对淋巴瘤细胞产生不可预测的影响，本研究旨在首次评估 MS-275 和新型类似物在缺氧条件下对 ATL 细胞的毒性作用。进行了蛋白质-蛋白质相互作用和基因集富集分析，评估了 HIF1A 和下游靶标的表达，并对 MS-275 和新型类似物与 HIF-1 a 进行了分子对接。对于体外研究，首先合成 MS-275 的苯甲酰胺类似物，然后评估缺氧条件下 MT-2 细胞的活力。富集分析证实了 HIF-1 信号通路中枢基因的参与，火山图显示 HIF1A、GAL3ST1 和 CD274 过度表达。分子对接表明 MS-275 和 HIF-1 a PAS-B 结构域的类似物之间存在有利的相互作用。alamarBlue 测定结果表明 MS-275 和类似物显著 (p < 0.001) 降低了缺氧条件下 MT-2 细胞的活力。本研究结果有望开发针对缺氧引起的 ATL 变化的新药。
伍德赛德提交未来的天然气战略
•与其他化石燃料来源相比，由于其灵活性，可伸缩性，可靠性和排放概况，因此在澳大利亚和澳大利亚天然气中肯定了天然气的明确作用。•展示了澳大利亚在能源过渡方面的领导能力和负责任地发展国民利益的天然气项目的能力。•阐明气体为社区作为燃料来源，产品和设备的原料以及经济的积极贡献的方式。•解决与及时批准所需的天然气项目有关的持续政策不确定性，这正在破坏本地和地区能源市场。•强调澳大利亚天然气的好处，当时在一个动荡的和不确定的世界中获得安全，负担得起和可靠的能源供应越来越受到挑战。•为包括澳大利亚制造业在内的工人和企业提供确定性，以扮演汽油的中期和长期作用，以便他们可以做出决策并确定投资。•强调碳捕获和存储（CCS）是澳大利亚通过提供CCS作为服务来减少其天然气，其他行业和支持区域脱碳的排放强度的机会。•优先考虑激励大量排放行业和设施的最低成本的政策改革。伍德赛德支持该战略的所有四个目标，并将其视为相互关联的目标：为澳大利亚人提供负担得起且可靠的能源；维持我们地区的战略伙伴关系和能源安全；同时，我们的贸易伙伴脱碳和在澳大利亚脱碳。1,2澳大利亚有机会成为能源过渡中的区域和全球领导者，但必须正确地将政策制定正确，并拥有强大的澳大利亚天然气行业的机会。如果我们不正确，那么真正的风险能源开发就会停滞不前，澳大利亚将错过这些利益。气体继续在澳大利亚和全球的未来发挥作用。气体在能源混合物中的作用程度将取决于塑造未来气体需求的许多变量。随着全球人口的增加，发展中国家的能源消耗正在上升，政府必须认识到澳大利亚拥有丰富的资源来支持可再生和不可再生能源的发展。在此框架中，天然气在澳大利亚的国内和出口经济体中都具有独特的作用。
从实验室到临床的靶向放射治疗
摘要：靶向放射性核素治疗 (TRT) 的概念是准确有效地将辐射传送到播散性癌症病变，同时最大限度地减少对健康组织和器官的损害。成功开发用于 TRT 的新型放射性药物的关键方面是：i) 识别和表征癌细胞上表达的合适靶点；ii) 选择对癌细胞相关靶点表现出高亲和力和选择性的化学或生物分子；iii) 选择衰变特性与靶向分子特性和临床目的相符的放射性核素。瑞士保罗谢勒研究所的放射性药物科学中心 (CRS) 享有优越的地理位置，靠近独特的放射性核素生产基础设施（高能加速器和中子源），并可使用 C/B 型实验室，包括临床前、核成像设备和瑞士医药认证实验室，用于制备供人类使用的药物样品。这些有利条件允许生产非标准放射性核素，探索其生化和药理学特征以及对肿瘤治疗和诊断的影响，同时研究和表征新的靶向结构并优化这些方面以进行放射性药物的转化研究。通过与瑞士各临床合作伙伴的密切合作，最有前途的候选药物被转化为临床用于“首次人体”研究。本文通过介绍一些选定的项目，概述了 CRS 在 TRT 领域的研究活动。
caspase-4二聚体和D289自动加工引起白介素-1β-转化酶更新乳腺癌中电流和新的潜在免疫疗法，从长凳到床边
在癌症免疫疗法中已经看到了令人印象深刻的进步。尽管乳腺癌（BC）长期以来一直被认为是非免疫原性的，但治疗BC治疗的免疫疗法现在已成为一种新的有希望的治疗方法，具有巨大的潜力。这得到了各种免疫疗法的大量完整和正在进行的临床前和临床研究的支持。然而，临床肿瘤学和基本癌症研究之间的显着差异会损害对癌症免疫学和免疫疗法的理解，从而阻碍了癌症治疗研究和发育。要以最佳的方式利用累积的可用数据，必须整合在卑诗省免疫疗法及其临床陷阱中发挥作用的两种基本机制。然后，临床试验必须经过精心设计，以适当的常规和免疫治疗策略组合。尽管有重大改进的空间，但此更新的评论详细介绍了迄今为止从长凳到床边可用的免疫治疗工具，希望这将导致重新思考和优化卑诗省患者的护理标准。
新鲜和土著食品路边摊位型市场的商业模式，以促进利用泰国Ubon Ratchathani的Khemmarat步行街的社区文化基础
社区成员参与对于泰国Ubon Ratchathani的Khemmarat区的步行街社区文化场地的地区使用很重要。这项研究是故意开发的，以开发一个新建立的路边摊型市场的商业模式，该市场新建立，将文化地面和步行街连接起来。假设市场会导致其客户参与文化基础活动，随后促进文化领域的利用。目前的研究是使用定性方法进行的：目的抽样，深度访谈和焦点小组作为数据收集技术。受访者包括潜在的市场卖家，常规的步行街客户，管理文化场地的志愿团体，分区市政官员以及当前的步行街企业家。业务模型帆布（BMC模型）被用作开发市场业务模型的工具。BMC模型包括九个组织业务元素，并将收集到的数据分析和分类。目标客户是当地客户，他们定期访问步行街，尤其是老年人，家庭主妇，年轻夫妇和残疾人。向目标客户交付的市场的价值主张是新鲜的土著食品，包括湄公河（加工和新鲜）和零食。新鲜的蔬菜特别是由参与性保证系统（PGS）有机种植和认证，以满足客户对健康福利和负担能力的需求。卖方负责其产品和运输的成本。市场是物理营销渠道，而在线渠道也被采用了较小程度。自愿集团和街道市安排了市场及其必需品，包括竹摊，电力和垃圾桶。营销活动不仅可以为所有卖家带来合理的收入，而且还可以使市场客户参与文化基础活动，随后增加参与性的范围约2倍。总的来说，为路边摊位型市场开发的商业模式实际上可以促进Khemmarat步行街的社区文化基础的利用。
远2025/11新西兰岩石龙虾（Jasus Edwardsii）的快速更新2024年在CRA 2中
免责声明此文件由新西兰渔业（MPI）的业务部门（MPI）发布。本出版物中的信息不是政府政策。虽然已竭尽全力确保信息准确，但对于基于此信息的任何决定，对事实，遗漏，解释或意见的错误，遗漏，解释或意见的错误，遗漏，解释或意见都不承担任何责任。表达的任何观点或意见不一定代表新西兰渔业的观点或主要工业部。请求进一步副本的请求应针对：渔业科学编辑渔业新西兰新西兰部门部邮政信箱邮政信箱2526惠灵顿6140新西兰电子邮件：fisheries-science.editor@mpi.govt.nz电话：0800 00 83 33此出版物在本业供应机构供初级工业网络提供。 http://www.mpi.govt.nz/news-and-resources/publications http://fs.fish.govt.nz to Document Library/Research Research©Crown Crown Coptright©Crown-Crown-fisheries - fisheries New Zealand，请引用此报告：
色氨酸Kynurenine途径基于脑部疾病和肿瘤学的基于基于肿瘤的成像剂至床边
摘要：基于色氨酸（TRP）的放射性示踪剂具有出色的可能成像的大脑病理学的潜力，因为它们涉及血清素和Kynurenine（Kyn）途径。然而，针对Kynurenine代谢途径特有的放射性示例受到限制。此外，历史上基于TRP的放射性药物与短寿命的同位素碳11合成。正在开发一种新一代的基于TRP的成像剂，它正在开发较长的半寿命和市售的同位素，例如氟-18和碘-124。在临床前研究中，已证明新开发的基于氨基酸的示踪剂具有有利的放射化学和成像特征。但是，Kyn途径特异性放射性示例的临床翻译中仍然存在许多障碍。
反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，
Woodside Green 的提案请求 (RFP) 和 ...
第 A 部分：转递函（最多 1 页）转递函应包括：主要公司的名称和地址、联系人姓名、职务、电话号码和电子邮件地址。该信函应由提交建议书的顾问的正式授权代表签署。第 B 部分：方法和方法论（最多 6 页）描述本 RFP 的详细服务范围中所述的项目拟议方法。顾问还应讨论任何推荐的项目替代方法和/或服务范围以及与贵公司项目资格有关的任何其他相关信息。解释与任何分包顾问的工作/沟通流程以及如何管理分包顾问。解释与市政府工作人员的首选工作/沟通流程。第 C 部分：拟议项目时间表（最多 1 页）提出一个项目时间表，描述从开工通知到完成设计/许可的所有工作活动的时间安排。顾问应假设（暂定）开工通知日期为 2025 年 2 月 11 日。此时间表应采用甘特图格式，并应包括项目里程碑、会议日期和项目交付的预计日期。确定制定时间表时使用的任何假设。D 部分：项目团队（最多 1 页）提交一份组织结构图，说明项目团队成员和任何分包商或分包商（包括姓名、头衔和办公地点）。清楚地确定拟议的项目经理以及项目团队所有成员的角色/职责/参与程度。请注意，项目经理代表评估标准的最高 15 分，所有其他项目团队成员代表最高 15 分。组织结构图应清楚地标明为项目提议的任何公司的 DBE/EDGE/SBE 状态。市政府将采取一切必要的积极措施，确保在可能的情况下使用少数族裔企业、妇女企业和劳动力过剩地区公司。为便于指导，工作人员可以参考俄亥俄州行政服务部 (DAS) 批准的少数族裔、女性以及社会和经济弱势企业。 第 E 部分：项目经验（最多 3 页） 提交三 (3) 份 1 页的项目描述，这些描述来自过去五 (5) 年内完成的工作，以证明顾问在本 RFP 中描述的工作方面的经验。 每个项目描述应包括以下内容： • 服务的一般描述，